Ultragenyx Pharmaceutical Inc. een programma-update over GTX-102 voor de behandeling van het Angelman syndroom (AS), met inbegrip van bemoedigende tussentijdse gegevens uit de open-label, dosis-escalerende Fase 1/2 studie bij pediatrische patiënten met een genetisch bevestigde diagnose van een volledige maternale UBE3A-gendeletie. Tussentijdse resultaten van 9 patiënten van de U.K./Canada-arm en 2 patiënten van de U.S.-arm van de fase 1/2-studie tonen een betekenisvolle verbetering van de klinische ziekte en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel aan. Deze tussentijdse gegevens ondersteunden een protocolwijziging van de Fase 1/2 studie die in mei 2022 door de Britse en Canadese gezondheidsautoriteiten werd goedgekeurd om extra, nieuwe cohorten patiënten te starten met hogere maandelijkse laaddoses.

De studie is begonnen met de inschrijvingen volgens het gewijzigde protocol en heeft de eerste patiënt in deze nieuwe cohorten gedoseerd. Het in het V.K. en Canada goedgekeurde protocol stond de inschrijving van maximaal 12 patiënten toe; de bedrijven hebben de inschrijving voltooid bij 6 patiënten in het jongere cohort 4 en de inschrijving afgetopt bij 4 patiënten in het oudere cohort 5, op basis van vroege bemoedigende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid, om het protocol te kunnen wijzigen en te beginnen met het doseren van nieuw ingeschreven patiënten met hogere doses. Bij het afsluiten van de gegevens hadden 9 van deze 10 gedoseerde patiënten studiedag 128 of verder bereikt.

Zes patiënten in het jongere Cohort 4 begonnen met dosering van 3,3 mg en 4 patiënten in het oudere Cohort 5 begonnen met dosering van 5 mg. De patiënten werden op individuele basis getitreerd. Vier patiënten van het jongere cohort 4 bereikten het eerste pre-onderhoudsdosis (PMD)-bezoek op dag 170 en kregen doses van 7,5 mg, en één van deze patiënten bereikte de tweede PMD-dosis met 10 mg.

Van 3 patiënten waren gegevens beschikbaar tot en met het eerste PMD-bezoek bij de cut-off van de gegevens. Drie van de oudere patiënten van Cohort 5 bereikten de eerste PMD-dosis en kregen doses van 10 mg, en van één van deze patiënten waren er gegevens beschikbaar tegen de cutoff van de gegevens. Het in de VS goedgekeurde protocol stond de inschrijving toe van maximaal 8 patiënten, verdeeld over twee groepen, een actieve en een leeftijdsgeëvenaarde vergelijkingsgroep.

Vier patiënten van 4 tot =8 jaar hebben 4 maandelijkse doses van 2 mg GTX-102 gekregen en 2 patiënten hadden gegevens van dag 128 beschikbaar op het moment van de analyse. Tot nu toe zijn 14 patiënten behandeld, 10 volgens het protocol van het V.K. en Canada, en 4 volgens het protocol van de V.S.. Daarvan hebben 7 patiënten cumulatieve doses van meer dan 20 mg gekregen, en 13 patiënten hebben meer dan 147 dagen aan de behandeling blootgestaan.

Er zijn bij deze patiënten geen behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen van enig type of ongewenste voorvallen in verband met zwakte van de onderste extremiteit waargenomen. De meest voorkomende bijwerkingen in de U.K./Canada Cohorten (Cohorts 4 en 5) waren braken (5/10), COVID (4/10), infectie van de bovenste luchtwegen (3/10) en voorbijgaande rugpijn (2/10). In het VS-cohort hadden 2 van de 4 patiënten geen bijwerkingen, een derde had voorbijgaande slaapproblemen en de vierde patiënt had emesis, infectie van de bovenste luchtwegen en asymptomatische EBV-hepatitis die oplosten en de patiënt hervatte de dosering.

De eiwitgehalten in het cerebrospinaal vocht (CSF) zijn in de loop van het onderzoek stabiel gebleven, wat consistent is met de afwezigheid van ontsteking. Er was één geval van CSF-eiwitstijging in het U.K./Canada-protocol dat te wijten was aan een asymptomatische reactivatie van Varicella Zoster Virus. Het eiwit normaliseerde en de patiënt hervatte de dosering zonder problemen.

Eén proefpersoon in het U.S.-protocol had een enkel licht verhoogd CSF-eiwit dat bij de volgende evaluatie verdween. De “AS Change Scale” (Clinical Global Impression of Change, of CGI-C-AS) en de “AS Severity Scale” (Clinical Global Impression of Severity, of CGI-S-AS) zijn beoordelingen door clinici die gebruikt worden om patiënten op vijf domeinen (slaap, gedrag, communicatie, grove motoriek en fijne motoriek) en algemene verandering te beoordelen. De AS Change Scale is een relatieve schaal van verbetering, en de AS Severity Scale is een objectieve schaal met criteria voor elke verandering in domein-ernst.

Uit de evaluaties van de AS-schaal voor verandering op dag 128 blijkt dat 7 van de 9 patiënten er ten opzichte van de basislijn op minstens 3 van de 5 domeinen en op de totaalscore op vooruitgegaan zijn. Deze gegevens worden ondersteund door de evaluaties van de AS-ernstigheidsschaal op de basislijn en op dag 128, waar 6 patiënten een afname van de ernst vertoonden in minstens 2 van de 5 domeinen en in de totaalscore. Bovendien vertoonde één patiënt van Cohort 4 een verbetering van 2 of 3 punten op de AS-ernstigheidschaal over alle 5 domeinen bij de PMD-evaluatie op Dag 170.

Dit wijst op een voortdurende verbetering vanaf Dag 128 vóór de ontvangst van de vijfde dosis. Deze veelbelovende verbeteringen in de AS Change en Severity Scale scores werden ook ondersteund door de andere klinische metingen, waaronder de Bayley Scales of Infant and Toddler Development (Bayley-4), die wordt afgenomen door een getrainde psycholoog; de Vineland-3 aanpassingsgedragsschaal, die wordt afgenomen door een clinicus; en de Observed Reported Communication Ability (ORCA), een door de verzorger gerapporteerde vragenlijst. Uit evaluaties van de AS-veranderingsschaal op de basislijn en op dag 128 bij 2 patiënten blijkt dat beiden een relatieve verbetering hadden ten opzichte van de basislijn in ten minste 3 van de 5 domeinen en in het algemeen.

Deze gegevens werden ondersteund door evaluaties van de AS-ernstigheidsschaal op de basislijn en op dag 128, waar beide patiënten een afname van de ernst vertoonden op ten minste 2 van de 5 domeinen en in het algemeen. In het kader van het nieuwe studieamendement dat in het V.K. en Canada is goedgekeurd, zullen achtereenvolgens extra dosis-selectiecohorten nieuwe patiënten opnemen met steeds hogere startdoses, variërend van 7,5 tot 14 mg, afhankelijk van de leeftijd. Een jonger cohort 6 zal beginnen met een dosering van 7,5 mg en een ouder cohort 7 met 10 mg.

Zodra klinisch voldoende werkzaamheid wordt waargenomen, zullen in twee uitgebreide cohorten 20 patiënten in elke leeftijdscategorie worden opgenomen met gebruikmaking van het optimale doseringsalgoritme dat uit de dosis-selectiecohorten is bepaald. Deze patiënten zouden de informatie over de werkzaamheid en veiligheid op langere termijn voor het programma verschaffen. Ultragenyx zal trachten het gewijzigde protocol in de V.S. te starten in afwachting van besprekingen met de FDA.

In de onderhoudsfase zullen patiënten uit alle cohorten eenmaal per 3 maanden na de laatste maandelijkse dosis GTX-102 van de patiënt behandeld worden met GTX-102, waarbij stapsgewijze dosisescalaties mogelijk zijn tot een maximale dosis van 14 mg op basis van het bereiken van een adequate klinische respons.