Processa Pharmaceuticals, Inc. heeft aangekondigd dat de eerste patiënt met gevorderde, refractaire maag- en darmkanker gedoseerd is in zijn gewijzigde maximaal getolereerde dosis (MTD) Fase 1B studie voor Next Generation Capecitabine. Het bedrijf meldde eerder dat een enkele dosis PSC6422 in deze Fase 1B studie met succes dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) remde, wat resulteerde in capecitabine dat ongeveer 50 keer krachtiger was (per toegediende mg capecitabine) dan door de FDA goedgekeurde capecitabine, maar de verbeterde kracht hield niet aan gedurende de zeven dagen dat capecitabine gedoseerd werd. De herzieningen van het oorspronkelijke protocol zullen nu de gegevens opleveren die het niet alleen mogelijk zullen maken de potentie van Next Generation Capecitabine gedurende de hele capecitabinedosering aanzienlijk te verhogen, maar die ook zouden kunnen leiden tot een optimalere dosering voor elke patiënt door middel van een geïndividualiseerde-personalized medicine-benadering.

Het bedrijf verwacht medio 2022 voorlopige gegevens te hebben over een beter Next Generation Capecitabine-regime en verwacht dat de MTD voor Next Generation Capecitabine eind 2022 bepaald zal zijn. Het bedrijf is dan van plan om in 2023 over te gaan naar een fase 2B- of fase 3-studie, op basis van besprekingen met de FDA." Next Generation Capecitabine (PCS6422 en Capecitabine) Capecitabine is een van de meest gebruikte chemotherapiemiddelen in de oncologie en richt zich op een markt van vele miljarden dollars. Het is een orale prodrug van 5-FU die omgezet wordt in 5-FU.

Het probleem met het huidige gebruik van capecitabine is dat ongeveer 80% van 5-FU via katabolisme wordt gemetaboliseerd tot niet-kankerdodende metabolieten die dosisbeperkende bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals het hand-voetsyndroom en cardiotoxiciteit, terwijl slechts 20% van 5-FU via opeenvolgende fosforylatiestappen wordt gemetaboliseerd tot actieve nucleotiden die kankercellen doden. Aangezien het katabolisme geïnitieerd wordt door het DPD-enzym, vermindert PCS6422 (een onomkeerbare remmer van DPD) het katabolisme van 5-FU, waardoor meer van de 5-FU gemetaboliseerd wordt tot actieve 5-FU-nucleotiden, wat kan leiden tot een verhoging van de celdood-potentie voor elke toegediende mg capecitabine. De combinatie van capecitabine met PCS6422 leidt dus tot lagere hoeveelheden capecitabine die nodig zijn om celdood te veroorzaken, waardoor de combinatie PCS6422-capecitabine een krachtiger en mogelijk veiliger Next Generation Capecitabine wordt.

De Next Generation Capecitabine (PCS6422 toegediend met capecitabine) Fase 1B studie (NCT04861987) is een multicenter, maximaal getolereerde dosis studie bij patiënten met gevorderde, refractaire gastro-intestinale kanker. De gewijzigde fase 1B-studie is bedoeld om de verandering in het metabolisme van 5-FU te evalueren wanneer DPD geremd is, de novo-vorming van DPD in aanwezigheid van 5FU op te helderen, en gezien de verhoogde potentie van capecitabine, de MTD van Next Generation Capecitabine te bepalen. Het metabolisme en de farmacokinetiek van capecitabine, 5-FU en hun metabolieten worden geëvalueerd, evenals de dosisbeperkende toxiciteit en het profiel van de bijwerkingen.

Voorlopig bewijs van de werkzaamheid en verdere bevestiging van de veiligheid van Next Generation Capecitabine zullen ook worden verkregen wanneer dat mogelijk is.