Pfizer Inc. en Astellas Pharma Inc. hebben aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) op 15 december 2023 PADCEV (enfortumab vedotin-ejfv, een antilichaam-drugconjugaat [ADC]) met KEYTRUDA (pembrolizumab, een PD-1-remmer) heeft goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheliale kanker (la/mUC). Deze combinatie is als eerste goedgekeurd om een alternatief te bieden voor platinum-bevattende chemotherapie, de huidige standaardbehandeling voor eerstelijns la/mUC. De goedkeuring is gebaseerd op resultaten van de Fase 3 EV-302 klinische studie (ook bekend als KEYNOTE-A39), die aantoonde dat de combinatie de mediane totale overleving (OS) en de mediane progressievrije overleving (PFS) bijna verdubbelde bij patiënten met eerder onbehandelde la/mUC in vergelijking met platina-bevattende chemotherapie.

De bevindingen van EV-302 werden gepresenteerd op het European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2023. EV-302 dient ook als het bevestigende onderzoek voor de Amerikaanse versnelde goedkeuring van deze combinatie voor volwassen patiënten met la/mUC die niet in aanmerking komen voor cisplatine-bevattende chemotherapie (goedgekeurd in april 2023) en breidt de gelabelde indicatie uit met patiënten die wel in aanmerking komen voor cisplatine-bevattende chemotherapie. EV-302 dient ook als basis voor wereldwijde aanvragen.

De EV-302 studie voldeed aan de twee primaire eindpunten van OS en PFS in vergelijking met platinum-bevattende chemotherapie. Behandeling met de combinatie resulteerde in een mediane OS van 31,5 maanden (95% CI: 25,4-NR) vergeleken met 16,1 maanden (95% CI: 13,9-18,3) met chemotherapie, wat neerkomt op een daling van 53% van het risico op overlijden (Hazard Ratio [HR] =0,47; 95% Confidence Interval [CI]: 0.38-0.58; P < 0.00001). De mediane PFS van 12,5 maanden (95% CI: 10,4-16,6) met de combinatie vergeleken met 6,3 maanden (95% CI: 6,2-6,5) met chemotherapie vertegenwoordigt een vermindering van 55% van het risico op kankerprogressie of overlijden (HR=0,45; 95% CI: (0,38-0,54); P < 0,00001).

Er werden consistente OS- en PFS-resultaten waargenomen in vooraf gedefinieerde subgroepen, waaronder het in aanmerking komen voor cisplatine en het PD-L1-expressieniveau. De subgroepen die wel en niet in aanmerking kwamen voor cisplatine (n=244 en 198, respectievelijk) zagen respectievelijk een 47% en 57% verlaagd risico op overlijden en een 52% en 57% verlaagd risico op progressie of overlijden. PD-L1 en hoge PD-L1 expressie subgroepen (n=184 en 254, respectievelijk) zagen respectievelijk 56% en 51% verminderd risico op overlijden, en respectievelijk 50% en 58% verminderd risico op progressie of overlijden.

De meest voorkomende (=20%) all-grade adverse events (AE's), inclusief laboratoriumafwijkingen, gerelateerd aan de behandeling met enfortumab vedotin en pembrolizumab waren verhoogd aspartaat aminotransferase, verhoogd creatinine, huiduitslag, verhoogd glucose, perifere neuropathie, verhoogd lipase, verlaagde lymfocyten, verhoogd alanine aminotransferase, verlaagde hemoglobine, vermoeidheid, verlaagd natrium, verlaagd fosfaat, verlaagd albumine, pruritus, diarree, alopecia, verlaagd gewicht, verminderde eetlust, verhoogd uraat, verlaagde neutrofielen, verlaagd kalium, droog oog, misselijkheid, constipatie, verhoogd kalium, dysgeusie, infectie van de urinewegen en verlaagde bloedplaatjes. De veiligheidsresultaten in EV-302 zijn consistent met de resultaten die eerder gemeld zijn met deze combinatie in EV-103 bij patiënten met la/mUC die niet in aanmerking komen voor cisplatine. Er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.

De EV-302 studie is een open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde Fase 3 studie, waarin enfortumab vedotin in combinatie met pembrolizumab wordt geëvalueerd versus chemotherapie bij patiënten met eerder onbehandeld la/mUC. Aan het onderzoek namen 886 patiënten deel met eerder onbehandeld la/mUC die in aanmerking kwamen voor cisplatine- of carboplatine-bevattende chemotherapie, ongeacht PD-L1-status. De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel enfortumab vedotin in combinatie met pembrolizumab, ofwel chemotherapie te ontvangen.

De dubbele primaire eindpunten van deze studie zijn OS en PFS volgens RECIST v1.1 door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR). Geselecteerde secundaire eindpunten zijn objectief responspercentage (ORR) en duur van respons (DOR) volgens RECIST v1.1 door BICR, en veiligheid. De EV-302-studie (NCT04223856) is een open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie waarin het effect van behandeling met enfortumab vedotin in combinatie met pembrolizumab versus chemotherapie wordt geëvalueerd bij patiënten met eerder onbehandelde lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheliale kanker (la/mUC) die in aanmerking kwamen voor cisplatine- of carboplatine-bevattende chemotherapie, ongeacht de PD-L1-status.

De EV-103 studie (NCT03288545) is een lopend, multi-cohort, open-label, multicenter fase 1b/2 onderzoek waarbij enfortumab vedotin alleen of in combinatie met pembrolizumab en/of chemotherapie in eerste- of tweedelijns setting wordt onderzocht bij patiënten met la/mUC en bij patiënten met spierinvasieve blaaskanker (MIBC). Enfortumab vedotin in combinatie met pembrolizumab wordt onderzocht in een uitgebreid programma in meerdere stadia van urotheliale kanker, waaronder twee fase 3 klinische onderzoeken in MIBC in EV-304 (NCT04700124, ook bekend als KEYNOTE-B15) en EV-303 (NCT03924895, ook bekend als KEYNOTE-905). Het gebruik van enfortumab vedotin in combinatie met pembrolizumab in MIBC is niet veilig of effectief gebleken.

De EV-202 studie (NCT04225117) is een lopend, multi-cohort, open-label, multicenter fase 2 onderzoek waarin enfortumab vedotin alleen wordt onderzocht bij patiënten met eerder behandelde vergevorderde vaste tumoren. Deze studie heeft ook een cohort dat enfortumab vedotin in combinatie met pembrolizumab onderzoekt bij patiënten met eerder onbehandeld terugkerend/metastatisch plaveiselcelcarcinoom in hoofd en nek. PADCEV (enfortumab vedotin-ejfv) is een eerste-in-class antilichaam-drug-conjugaat (ADC) dat gericht is tegen Nectin-4, een eiwit dat zich op het oppervlak van cellen bevindt en sterk tot expressie komt bij blaaskanker.

Niet-klinische gegevens suggereren dat de antikankeractiviteit van PADCEV te wijten is aan de binding aan Nectin-4-expresserende cellen, gevolgd door de internalisatie en afgifte van het antitumormiddel monomethylauristatine E (MMAE) in de cel, wat ertoe leidt dat de cel zich niet meer vermeerdert (celcyclusstilstand) en dat de geprogrammeerde celdood (apoptose) optreedt.