Paradigm Biopharmaceuticals Ltd. kondigt een succesvol primair eindpunt aan in fase 2 onderzoek. Paradigm evalueert een aantal belangrijke secundaire en verkennende eindpunten in de PARA_OA_008 fase 2 klinische studie, waaronder: correlatie tussen veranderingen in synoviale vloeistof biomarkers en klinische resultaten; veranderingen in een of meer synoviale vloeistof biomarkers vanaf de basislijn tot 6 maanden; veranderingen in WOMAC-pijn, functie, stijfheid en globale indruk van de patiënt van verandering (PGIC) vanaf de basislijn op bepaalde tijdstippen; en MRI-veranderingen in het bot en het gewricht. Deelnemers aan het onderzoek werd gevraagd om pijnscores op te geven op de basislijn met behulp van de WOMAC artrose-index.

Nadat de patiënten met de behandeling waren begonnen, werden hun pijnscores gemeten op vooraf bepaalde tijdstippen vanaf dag 11 tot 12 maanden, met dag 56 als vooraf bepaald eindpunt voor de WOMAC-beoordeling. In Para_OA_008 is de gemiddelde procentuele verandering vanaf de uitgangswaarde in WOMAC-pijn 50% vergeleken met 30%, p=0,05 voor respectievelijk tweemaal per week iPPS en placebo. De gemiddelde procentuele verandering vanaf de uitgangswaarde in WOMAC-functie is 50% vergeleken met 25%, p=0,017 voor respectievelijk tweemaal per week iPPS vergeleken met placebo.

Tussentijdse analyse van de effecten van iPPS-behandeling bij honden met natuurlijk voorkomende OA heeft positieve trends aangetoond. Deze lopende studie bestaat uit 21 honden van verschillende rassen die in het U-Vet Werribee Animal Hospital, Victoria, Australië, gepresenteerd werden voor een kreupelheidsonderzoek. Honden van beide geslachten met ofwel radiologisch en/of klinisch gedefinieerde OA van de knie/gewricht (achterste ledemaat) of elleboog (voorste ledemaat) worden progressief gescreend en gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar ofwel behandeling met iPPS ofwel zoutoplossing (placebo) groepen om te komen tot een totaal van 14 met iPPS behandelde en 7 controle honden.

De OA-studie bij honden heeft tot doel het in vivo werkingsmechanisme van iPPS te bevestigen en de mogelijke resultaten van ziekteverandering te bepalen. De belangrijkste gegevens van deze studie zijn veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde op week 8 en week 26, in: i) Gewrichtsfunctie zoals gemeten door het percentage lichaamsgewichtverdeling (BWD%) in de aangedane ledemaat zoals gemeten door de TPI%. ii) Biomarkers van gewrichtsdegeneratie in de synoviale vloeistof en in serum; en iii) Structurele veranderingen bepaald door OA klinische scores zoals beoordeeld door röntgenfoto's en MRI.

Vroege tussentijdse observaties bij negen osteoartritische honden die 6 weken lang wekelijks onderhuids iPPS kregen toegediend in een dosis van 3 mg/kg (menselijke equivalente dosis van 1,7 mg/kg) toonden het volgende aan: i) Zeven van de negen met iPPS behandelde honden hadden een klinisch significante verbetering in de aangedane ledemaat zoals gemeten door TPI% op week 8 in vergelijking met de uitgangswaarde. ii) Een gemiddelde procentuele verandering (verbetering) ten opzichte van de uitgangswaarde in TPI% van 10,08% werd waargenomen voor de aangetaste achterpoot (n=5) en 5,6% voor de aangetaste voorpoot (n=4). Een gemiddelde toename van 5% in TPI% wordt beschouwd als een klinisch zinvolle verbetering (16,17).

iii) Honden toonden een respons op iPPS behandeling met veranderingen in kraakbeenafbraak biomarkers in de synoviale vloeistof. Aggrecan degradatie neoepitope (ARG), het canine equivalent van menselijke ARGS, niveaus werden verlaagd in het synoviale gewricht van 3/4 iPPS behandelde honden. Deze resultaten ondersteunen de in vivo MoA, aangezien iPPS het enzym ADAMTS-5 remt, dat aggrecan in kraakbeen afbreekt om ARG te produceren (18).

Bovendien is bekend dat bij OA hyaluronzuur (HA) vrijkomt in de synoviale vloeistof door afbraak van de kraakbeenmatrix (19). In deze studie hadden 4/4 honden verminderde niveaus van HA na behandeling met iPPS. iv) Analyse van serum biomarkers toonde aan dat 3/6 honden een vermindering van serum ARG vertoonden, en 5/9 honden een vermindering van serum HA, wat het effect van iPPS op deze biomarkers in de synoviale vloeistof ondersteunt.

Daarnaast werd in het serum aangetoond dat 7/9 met iPPS behandelde honden reageerden op de behandeling met lagere niveaus van C3M (een afbraakfragment van type III collageen), 6/9 honden hadden lagere niveaus van CTX-I (een afbraakfragment van type I collageen), en 4/9 honden hadden lagere niveaus van CTX-II (een afbraakproduct van type II collageen) (20).