MEZZION PHARMA CO.,LTD. Mezzion Pharma Co. Ltd. (Mezzion Pharma) heeft bij de Food and Drug Administration (FDA) een bevestigende pivotale fase 3 klinische studie in Fontan proefpersonen ingediend. In de Type B-bijeenkomst tussen de FDA en Mezzion heeft de FDA Mezzion een duidelijk pad naar FDA-goedkeuring gegeven voor de behandeling van Fontan-patiënten met udenafil.
In de Type B vergadering werd een overeenkomst bereikt met de FDA betreffende haar eis voor een bevestigende fase 3 klinische studie. Mezzion meldt dat het een nieuw protocol voor de FUEL-2 Trial heeft ingediend bij de Division of Cardiology and Nephrology in overeenstemming met de overeenkomst die is bereikt met de FDA in de Type B-vergadering. De cardiovasculaire efficiëntie van de Fontan proefpersonen verslechtert gedurende de adolescentie en de volwassenheid.
Deze verslechtering correleert met een afname van de inspanningscapaciteit en een toename van de prevalentie van hartfalen symptomen, ziekenhuisopname en sterfte. Mezzion gelooft dat de FUEL-2 bevestigingstest bij Fontan proefpersonen zal aantonen dat chronische udenafil therapie hun inspanningscapaciteit zal verbeteren en zo mogelijk de tijd tot het begin van ernstige morbiditeit zal verlengen. Het protocol voor de FUEL-2 studie is gebaseerd op wat is geleerd van de oorspronkelijke fase 3 studie FUEL Trial en de overeenkomst die is bereikt met de FDA.
De onderzoekspopulatie zal bestaan uit proefpersonen met één ventrikel hartziekte met Fontan palliatie en Fontan fysiologie die hoogstwaarschijnlijk hun inspanningscapaciteit zullen verbeteren op basis van hun prestaties bij de baseline cardiopulmonale inspanningstests. Volgens de herziene in- en uitsluitingscriteria zal FUEL-2 de proefpersonen uitsluiten die als Super Fontans worden gedefinieerd. De ad-hocanalyse van een vergelijkbare populatie van ongeveer 300 proefpersonen exclusief de Super Fontans in het oorspronkelijke FUEL-onderzoek, waarbij de gemiddelde piek VO2 van de met udenafil behandelde groep van ongeveer 150 proefpersonen werd vergeleken met de placebogroep van eveneens ongeveer 150 proefpersonen, was statistisch significant met een p-waarde van 0,023.
De belangrijke secundaire eindpunten van inspanningscapaciteit bij de Ventilatoire Anaerobe Drempel ("VAT"), Arbeidssnelheid, Zuurstofverbruik bij VAT en Ventilatoire Efficiëntie zullen ook worden geëvalueerd. Deze secundaire eindpunten waren allemaal statistisch significant voor de gehele behandelingsarm, ongeveer 200 proefpersonen, in de FUEL Trial. FUEL-2 is ontworpen als een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een steekproefgrootte van ongeveer 400 proefpersonen.
Het primaire effectiviteitseindpunt is de verandering in piekzuurstofverbruik (VO2 mL/kg/min) van basislijn tot week 26, zoals gemeten met maximale cardiopulmonale inspanningstests. Zoals overeengekomen met de FDA zijn de statistische criteria voor succes bij een 2-zijdig significantieniveau van 10% (p < 0,1). Er zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd wanneer ongeveer 50% van de proefpersonen het onderzoek heeft voltooid om te bepalen welke definitieve steekproefgrootte nodig is om te voldoen aan de statistische criteria van een 2-zijdige alpha van 0,1 bij 90% power.
Omdat het hoofddoel van FUEL-2 het verkrijgen van statistische significantie van het primaire eindpunt is, zal FUEL-2 minder procedures hebben dan de FUEL Trial. Mezzion is daarom van mening dat het FUEL-2 protocol eenvoudiger en eenvoudiger is dan het FUEL Trial protocol. Mezzion gelooft ook dat het FUEL-2 protocol handiger zal zijn voor de proefpersonen, dat het de klinische operatie op siteniveau zal vergemakkelijken en versnellen, en dat het de inschrijvings- en rekruteringsprocedure zal stroomlijnen.
Ongeveer 30 locaties over de hele wereld zullen deelnemen aan het nieuwe FUEL-2 bevestigingsonderzoek. Naar verwachting zal de inschrijving voor de studie in de komende weken van start gaan.Over de Fontan-procedure en de daaropvolgende verwachtingen: De Fontan-procedure is een chirurgische ingreep die het mogelijk maakt dat kinderen met een aangeboren hartziekte, gekenmerkt door slechts één functionele pompkamer, overleven. Bij deze procedure wordt de circulatie opnieuw geconfigureerd zodat de enkele hartkamer het bloed naar het lichaam kan pompen, terwijl de grote aders rechtstreeks worden aangesloten op de slagaders die het bloed naar de longen brengen.
In deze "Fontan-circulatie" passeert het bloed dat uit het lichaam komt het hart en gaat het naar de longen zonder de hulp van een speciale pompkamer voor de rechterhartkamer. Het doel van de Fontan-procedure is om de systemische en longcirculatie te scheiden en het zuurstofgehalte te verbeteren door het veneuze bloed rechtstreeks naar de longen te leiden. Hoewel de Fontan-procedure voor een stabiele circulatie zorgt, neemt het risico van ziekenhuisopname en hartdood aanzienlijk toe in de tweede en derde decennia na voltooiing van de Fontan-procedure, een risico dat gepaard gaat met een afname van de inspanningscapaciteit.
De Fontan-circulatie wordt ook in verband gebracht met niet-cardiale complicaties zoals proteïne-afgevende enteropathie, bronchitis en leverfalen, die alle kunnen worden toegeschreven aan een chronische verhoging van de centrale veneuze druk en een chronisch verlaagd hartminuutvolume. Om al deze redenen heeft een 35-jarige patiënt die een Fontan-palliatie heeft ondergaan ongeveer de levensverwachting van een 75-jarige met een normale, maar ernstig verouderde hartfysiologie.
