Kinnate Biopharma Inc. kondigde de presentatie aan van updates uit preklinische studies ter evaluatie van haar Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) inhibitor-kandidaat, KIN-3248. Deze bevindingen zullen worden voorgesteld tijdens een postersessie op het ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium dat plaatsvindt in San Francisco van 20 tot 22 januari 2022. KIN-3248, een nieuwe generatie onomkeerbare kleine molecule pan-FGFR remmer, werd ontwikkeld om zowel primaire FGFR2 en FGFR3 oncogene wijzigingen aan te pakken als wijzigingen die naar verwachting leiden tot verworven resistentie tegen de huidige FGFR-gerichte therapieën, waaronder gatekeeper, moleculaire rem- en activeringslusmutaties die worden waargenomen in kankers zoals intrahepatisch cholangiocarcinoom (ICC) en andere gastro-intestinale kankers. De Investigational New Drug-aanvraag voor KIN-3248 werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration op 18 januari 2022, en Kinnate verwacht de start van een Fase 1-studie met KIN-3248 in de eerste helft van 2022. Oncogene FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3, en FGFR4) genveranderingen worden waargenomen in ongeveer 7% van alle menselijke kankers. FGFR2-genfusies en activerende FGFR3-veranderingen zijn voorspelde oncogene drijfveren in respectievelijk ongeveer 10-20% van cholangiocarcinomen en 20-35% van urotheliale kankers. Hoewel de momenteel goedgekeurde FGFR-remmers klinisch voordeel bieden aan deze kankerpatiënten, treedt ziekteprogressie meestal op binnen enkele maanden na het begin van de behandeling en wordt dit vaak geassocieerd met het ontstaan van on-target resistentiemutaties binnen het FGFR-kinasedomein. KIN-3248 is geëvalueerd bij wild-type FGFR-familieleden en klinisch relevante fusies en resistentiemutaties in het kinasedomein in vitro. Daarnaast is de activiteit van KIN-3248 beoordeeld in FGFR-gedreven en FGFR-remmer-resistente humane gastro-intestinale xenograft tumormodellen. Uit de te presenteren gegevens blijkt dat KIN-3248 een lage biochemische nanomolaire potentie vertoont tegen wild-type FGFR-kinasefamilieleden, evenals tegen mutaties die geassocieerd worden met resistentie tegen FGFR-remmers (IC50 3,9 24,3 nM). In preklinische studies is consistent aangetoond dat KIN-3248 werkzaam is in menselijke FGFR2-PHGDH fusie-positieve CCLP-1 en FGFR2-OPTN fusie-positieve ICC13-7 cholangiocarcinoma cellijnen die gemanipuleerd zijn om wild-type of klinisch relevante gatekeeper, moleculaire rem en activeringslus mutant allelen tot expressie te brengen, met een minder dan 5-voudig verschil in mutant- versus wild-type EC50 waarden. KIN-3248 heeft ook geleid tot remming van de tumorgroei en regressie in kankercellijn- en patiënt-afgeleide xenograft-modellen met verschillende secundaire FGFR2-kinasedomeinresistentiemutaties, waaronder gatekeeper- en moleculaire-remmutaties. Deze werkzaamheid ging gepaard met een robuuste remming van de FGFR pathway en onderstreept hoe KIN-3248 in staat is om on-target resistentie te overwinnen bij patiënten die vaak meerdere FGFR kinase domein mutaties hebben.