Ipsen en GENFIT kondigen de volledige resultaten aan van de cruciale Fase III ELATIVE-studie, die worden gepresenteerd tijdens een late mondelinge sessie (Abstract #484, maandag 13 november om 16.45 EST) op de American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) en tegelijkertijd gepubliceerd in de New England Journal of Medicine (NEJM). Dit onderzoek evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van elafibranor, een orale, dubbele PPAR a,d agonist, als een potentiële nieuwe klasse van behandelingen voor patiënten met de zeldzame auto-immuun cholestatische leverziekte primaire galwegcholangitis (PBC). De resultaten laten statistisch significante verbeteringen zien in biomarkers van ziekteprogressie bij de belangrijkste eindpunten, met een significant behandelingsvoordeel bij het primaire samengestelde eindpunt, waarbij een placebogecorrigeerd verschil van 47% (P < 0,001) werd aangetoond tussen patiënten met elafibranor 80mg (51%) vergeleken met patiënten met placebo (4%) die een biochemische respons bereikten.

In het onderzoek wordt een biochemische respons gedefinieerd als alkalische fosfatase (ALP) < 1,67 x de bovengrens van normaal (ULN), een ALP-daling = 15% en totale bilirubine (TB) = ULN op 52 weken. ALP en bilirubine zijn belangrijke voorspellers van progressie van PBC-ziekte. Verlagingen van de niveaus van beide kunnen duiden op verminderde cholestatische schade en een verbeterde leverfunctie.

Alleen patiënten die elafibranor kregen, bereikten normalisatie van ALP (bovengrens van normaal 104 U/L bij vrouwen en 129 U/L bij mannen) in week 52 (15% vs 0% placebo, P=0,002), een belangrijk secundair eindpunt van het onderzoek. Het significante biochemische effect van elafibranor, gemeten aan de hand van de ALP-reductie, werd verder ondersteund door gegevens die aantoonden dat de verlaging van de ALP-niveaus ten opzichte van de uitgangswaarde snel verliep, al vanaf week 4 in de elafibranorgroep, en aanhield tot en met week 52, met een ALP-daling van 41% bij elafibranor vergeleken met placebo. ELATIVE onderzocht het effect van behandeling met elafibranor op pruritus (ernstige jeuk) aan de hand van drie afzonderlijke door patiënten gerapporteerde uitkomstmaten.

Voor het belangrijkste secundaire eindpunt met behulp van de PBC Worst Itch NRS-score was de vermindering van pruritus die werd waargenomen voor elafibranor versus placebo niet statistisch significant (LS-gemiddelde, ?1,93 versus ?1,15; verschil, ?0,78; 95% CI, ?1,99 tot 0,42; P=0,20). Twee andere secundaire patiëntgerapporteerde uitkomstmaten werden gebruikt om jeuk te beoordelen, en er werden grotere verminderingen van pruritus waargenomen met elafibranor vergeleken met placebo op week 52, volgens het jeukdomein van de PBC-40 kwaliteit-van-leven vragenlijst (LS gemiddeld verschil -2,3; 95% CI, -4,0 tot -0,7) en 5-D Itch totaalscore (LS gemiddeld verschil, -3,0; 95% CI, -5,5 tot -0,5). PBC is een zeldzame, auto-immuun, cholestatische leverziekte die bij ongeveer negen vrouwen voor elke man voorkomt.

Een opeenhoping van gal en gifstoffen (cholestase) en chronische ontsteking veroorzaakt onomkeerbare fibrose (littekenvorming) van de lever en vernietiging van de galwegen. Het is een levenslange aandoening die in de loop der tijd kan verergeren als deze niet effectief behandeld wordt, wat kan leiden tot levertransplantatie en in sommige gevallen tot vroegtijdig overlijden. PBC beïnvloedt het dagelijks leven van patiënten door de slopende symptomen, waaronder pruritus en vermoeidheid.

Momenteel zijn er geen goedgekeurde behandelingen beschikbaar die zowel de progressie van de ziekte als de levensbedreigende symptomen effectief kunnen behandelen. Elafibranor werd in het onderzoek goed verdragen. Vergelijkbare percentages patiënten in de behandelingsgroep en de placebogroep kregen te maken met ongewenste voorvallen, behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen, ernstige ongewenste voorvallen of ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetting. Bijwerkingen die voorkwamen bij >10% van de patiënten en vaker bij ellafibranor dan bij placebo waren onder andere buikpijn, diarree, misselijkheid en braken.

Elafibranor heeft een goed gedocumenteerd veiligheidsprofiel voor een brede patiëntenpopulatie en is consistent met cumulatieve veiligheidsgegevens van eerdere elafibranor-onderzoeken bij andere indicaties, waaronder NASH.