ChemoCentryx, Inc. heeft de presentatie aangekondigd van preklinische gegevens en eerste farmacokinetische (PK) en farmacodynamische gegevens van de lopende klinische Fase I studie van CCX559 tijdens een postersessie op de American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022. De PD-L1/PD-1 interactie is één van de belangrijkste immuuncheckpoints die het vermogen van effector T-cellen om kankercellen te vernietigen beperkt. Als een potentiële therapie van de volgende generatie zou een oraal toegediende kleine molecule-remmer van PD-L1 voordelige eigenschappen kunnen hebben in vergelijking met goedgekeurde monoklonale antilichamen, zoals betere penetratie in solide tumoren, verminderde immunogeniciteit, gebrek aan Fc-gemedieerde bijwerkingen en gemak van orale toediening.

Preklinische karakterisering heeft aangetoond dat CCX559 een krachtige remmer van PD-L1 is die de binding aan PD-1 en CD80 blokkeert en de PD-L1-remming van de T-celactivering verhindert. In de loop van 2021 is ChemoCentryx begonnen met een eerste-in-humane Fase I dosisescalatiestudie om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van CCX559 te evalueren bij patiënten met verschillende soorten kanker in een vergevorderd stadium. In deze Fase I korfstudie wordt CCX559 eenmaal daags oraal ingenomen in gespecificeerde dosisniveaus, beginnend bij 30 mg en variërend van datum tot 120 mg.

In de AACR-poster getiteld, CCX559, an orally administered small molecule PD-L1 inhibitor for the treatment of solid tumors: Initial Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Results from the in Progress First-In-Human Trial, ChemoCentryx rapporteerde de eerste gegevens die tot op heden beschikbaar zijn van patiënten die zijn ingeschreven in de eerste drie dosiscohorten in de lopende Fase I studie. De patiënten kregen CCX559 eenmaal daags in doses van 30 mg, 60 mg en 120 mg. Alle patiënten die 120 mg CCX559 kregen, werden opgenomen in de PK-evaluatie die op de poster wordt gerapporteerd.

PD-gegevens van zeven van de 120 mg patiënten werden ook gepresenteerd. Uit de PK-evaluatie blijkt dat de blootstelling aan CCX559 bij de mens in overeenstemming is met de preklinische projecties. De gemiddelde blootstelling bij 120 mg CCX559 in patiënten is vergelijkbaar met blootstellingen met anti-tumoractiviteit in preklinische modellen en voldoende voor PD-L1-doelwitdekking, de halfwaardetijd van het geneesmiddel was ook in lijn met de projecties.

Uit de resultaten van de PD-activiteit van de eerste behandelingscyclus blijkt dat CCX559 immunomodulerend is. De CD4- en CD8-T-celproliferatie nam toe in alle dosisgroepen; de oplosbare PD-L1-niveaus in plasma waren aanzienlijk verhoogd bij de 120 mg-patiënten tegen het einde van de eerste cyclus van toediening; en plasma IFN?, CXCL9, CXCL10 waren verhoogd bij de meerderheid van de patiënten die op 120 mg werden beoordeeld. De PD-activiteit van CCX559 is consistent met goedgekeurde antilichaamremmers van PD-L1, wat betreft de omvang en de kinetiek van de waargenomen Th1-responsen.

ChemoCentryx verwacht aanvullende bevindingen van deze lopende Fase I studie te presenteren op belangrijke oncologieconferenties tot en met 2022. In de tweede helft van 2022 wil het bedrijf CCX559 in een klinische Fase Ib/II-studie brengen om de antitumoreffecten van CCX559 directer te meten.