Amylyx Pharmaceuticals, Inc. heeft aangekondigd dat haar aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen bij het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van het Europees Geneesmiddelenbureau’s voor AMX0035 voor de behandeling van amyotrofe laterale sclerose is gevalideerd en nu onder beoordeling is van het CHMP. De aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen is gebaseerd op gegevens uit de CENTAUR-studie, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie van fase 2, uitgevoerd in 25 centra van het Northeast ALS Consortium, waarin 137 volwassenen met ALS werden geëvalueerd. In deze studie vertoonden deelnemers die AMX0035 kregen een statistisch significante vermindering van klinische achteruitgang aan het einde van de gerandomiseerde fase van 6 maanden, zoals gemeten door de Revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R), de meest gebruikte schaal in de klinische praktijk en in klinische onderzoeken naar ALS. In een overlevingsanalyse uitgevoerd bij alle gerandomiseerde deelnemers van de CENTAUR-studie die tot drie jaar werden gevolgd, waaronder deelnemers die AMX0035 bleven ontvangen in een open-label verlengingsfase tijdens de follow-up periode, vertoonden deelnemers die begonnen met AMX0035 tijdens de placebogecontroleerde fase van CENTAUR een 44% lager risico op overlijden vergeleken met degenen die begonnen met placebo tijdens de placebogecontroleerde fase (HR 0,56; 95% CI, 0,34-0,92). De mediane overlevingsduur gedurende de open-label lange termijn follow-up fase was 25,0 maanden (95% CI, 19,0-33,6 maanden) in de groep die startte met AMX0035 en 18,5 maanden (95% CI, 13,5-23,2 maanden) in de groep die startte met placebo, een verschil van 6,5 maanden. In het algemeen waren de gerapporteerde percentages bijwerkingen en stopzettingen vergelijkbaar tussen de AMX0035- en de placebogroep tijdens de 24 weken durende gerandomiseerde fase; gastro-intestinale voorvallen traden echter vaker op (=2%) in de AMX0035-groep. Gedetailleerde gegevens van CENTAUR zijn gepubliceerd in de New England Journal of Medicine (NEJM) en Muscle and Nerve.Amylyx heeft momenteel marketingaanvragen in behandeling voor AMX0035 voor de behandeling van ALS in Canada en de Verenigde Staten. De Amerikaanse FDA heeft Priority Review toegekend en een Prescription Drug User Fee Act datum toegekend voor AMX0035 van 29 juni 2022, de streefdatum waarop de FDA van plan is haar onderzoek af te ronden en actie te ondernemen op de New Drug Application (NDA). De rekrutering voor de wereldwijde Fase 3 klinische studie PHOENIX (NCT05021536) is aan de gang in de Verenigde Staten en Europa. De studie is ontworpen om bijkomende veiligheids- en doeltreffendheidsgegevens te leveren voor AMX0035 voor de behandeling van ALS om Amylyx’ wereldwijde regelgevende inspanningen verder te ondersteunen. CENTAUR was een multicenter Fase 2 klinische studie bij 137 deelnemers met ALS met een 6 maanden durende gerandomiseerde placebo-gecontroleerde fase en een open-label lange termijn follow-up fase. De studie voldeed aan het primaire eindpunt van vermindering van klinische achteruitgang zoals gemeten door de ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R). Over het algemeen waren de gerapporteerde percentages bijwerkingen en stopzettingen vergelijkbaar tussen AMX0035 en placebogroepen gedurende de 24 weken durende gerandomiseerde fase; GI-gebeurtenissen traden echter vaker op (=2%) in de AMX0035-groep. De CENTAUR-studie werd gedeeltelijk gefinancierd door de ALS ACT-subsidie en de ALS Ice Bucket Challenge, en werd ondersteund door de ALS Association, ALS Finding a Cure (een programma van de Leandro P. Rizzuto Foundation), het Northeast ALS Consortium, en het Sean M. Healey & AMG Center for ALS at Mass General. De Fase 3 klinische studie PHOENIX (NCT05021536) is een 48 weken durende, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, wereldwijde klinische studie waarin de veiligheid en werkzaamheid van AMX0035 (PB/TURSO) voor de behandeling van ALS verder worden geëvalueerd. Het primaire resultaat van de studie is een samengestelde maat van overleving en Amyotrofische Laterale Sclerose Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) totale score progressie gedurende 48 weken en overleving en verdraagbaarheid gedurende 48 weken. Secundaire eindpunten zijn verandering in de langzame vitale capaciteit (SVC), gemeten zowel thuis met behulp van een zelf toegediende spirometer ter ondersteuning van virtuele gegevensverzameling als op klinieklocaties met behulp van standaard spirometrie, kwaliteit van leven door de patiënt gerapporteerde uitkomstbeoordelingen, beademingsvrije overlevingspercentages en andere maatregelen. AMX0035 is een gepatenteerde orale vaste-dosiscombinatie van twee kleine moleculen: natriumfenylbutyraat (PB), een klein moleculair chaperon dat is ontworpen om de ontvouwen-eiwitrespons (UPR) te verminderen en celdood als gevolg van de UPR te voorkomen, en taurursodiol (TURSO; ook bekend als ursodoxicoltaurine), een Bax-remmer die is ontworpen om celdood door apoptose te verminderen. PB en TURSO werden gecombineerd in een vaste-dosisformulering in een poging om neuronale dood en disfunctie te verminderen. AMX0035 is ontwikkeld om het endoplasmatisch reticulum en de mitochondriaal-afhankelijke neuronale degeneratieroutes in ALS en andere neurodegeneratieve ziekten aan te pakken.