Acumen Pharmaceuticals, Inc. presenteerde positieve topline resultaten van de Fase 1 INTERCEPT-AD studie van ACU193, de eerste klinische fase AÃO targeting antilichaam therapie in vroege AD, op de Alzheimeracos Association International Conference (AAIC) 2023, die plaatsvindt in Amsterdam en online van 16-20 juli 2023. De eerste resultaten toonden aan dat ACU193 over het algemeen goed werd verdragen met een overtuigend algemeen veiligheidsprofiel, waarmee werd voldaan aan de primaire doelstelling van deze Fase 1, first-in-human, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in zowel enkelvoudige als meervoudige doses bij 60 deelnemers met vroege AD. De dosisniveaus waren 2, 10, 25 en 60 mg/kg voor één tot drie intraveneus toegediende doses. Een analyse van de verandering in de hoeveelheid amyloïde plaque, zoals gemeten met positronemissietomografie (PET) SUVr, toonde een snelle, dosisgerelateerde gemiddelde afname bij de hogere onderzochte dosisniveaus (60 mg/kg elke 4 weken [Q4W] en 25 mg/kg elke 2 weken [Q2W]). Deze bevinding is vergelijkbaar met de gemiddelde afname van amyloïde plaque van goedgekeurde AÃ-monoklonale antilichamen op vergelijkbare tijdstippen in hun klinische ontwikkeling. Het totale percentage aan amyloïd gerelateerde beeldvormingsafwijkingen aco-oedeem (ARIA-E) was 10,4%, waaronder één geval van symptomatische ARIA-E (2,1%). Farmacokinetische resultaten in serum en cerebrospinaal vocht (CSF) toonden statistisch significante dosisproportionaliteit aan en ondersteunen maandelijkse dosering van ACU193. Statistisch significante, dosisgerelateerde centrale doelbetrokkenheid werd waargenomen zoals gemeten door ACU193-AÃO complex, waarmee de eerste doelbetrokkenheidstest werd ontwikkeld die specifiek is voor een AÃO-doelwit antilichaam. Een blootstellingsresponsrelatie (Emax)-model toonde een bijna maximale doelbetrokkenheid bij herhaalde dosering bij 25 mg/kg en 60 mg/kg. ACU193 toonde een snelle, dosisgerelateerde, statistisch significante vermindering van de amyloïde plaque aan
Hogere doses ACU193 (60 mg/kg Q4W en 25 mg/kg Q2W) lieten een statistisch significante vermindering zien van de hoeveelheid amyloïd plaque zoals bepaald door amyloïd PET na 6-12 weken (van basislijn tot eindpunt binnen cohorten (p = 0,01)). Deze bevinding levert het bewijs dat ACU193 actief is in de hersenen.  ACU193 werd goed verdragen door alle dosiscohorten: ACU193 werd goed verdragen in de cohorten met enkelvoudige (SAD) en meervoudige (MAD) doses. Na toediening van ACU193 werden drie ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) waargenomen die niet gerelateerd waren aan de behandeling of waarschijnlijk niet gerelateerd waren aan ACU193. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (AE's) van alle dosisgroepen samen waren ARIA-E (10,4%), ARIA-H (bloeding) (8,3%), COVID-19 (6,3%), overgevoeligheid (6,3%), bronchitis (4,2%), hoofdpijn (4,2%), val (4,2%) en post LP-syndroom (4,2%). Van de vijf personen die ARIA-E ontwikkelden, had er slechts één geassocieerde klinische symptomen, wat neerkomt op een totaal percentage symptomatische ARIA-E van 2,1% in het onderzoek. Opmerkelijk is dat geen enkele APOE4 homozygote patiënt ARIA-E vertoonde (n=6 behandeld). ACU193 vertoonde consistente dosisgerelateerde farmacokinetiek (PK)
In zowel de SAD- als MAD-cohorten van het onderzoek werd duidelijk bewijs van een dosisrelatie waargenomen voor blootstelling aan ACU193. Serum PK was dosisgerelateerd zonder accumulatie van het geneesmiddel, en CSF PK was dosis- en dosis-regime evenredig. De niveaus van ACU193 gedetecteerd in de liquor in alle cohorten waren hoger dan de endogene niveaus van AÃO's gerapporteerd in de liquor. Er werden aanwijzingen voor immunogeniciteit van de behandeling waargenomen; antilichamen tegen het geneesmiddel waren consistent laag in titer en voorlopige beoordeling toonde geen duidelijk effect op de serum PK. Deze gegevens ondersteunen de maandelijkse dosering van ACU193. ACU193 demonstreerde dosisgerelateerde doelbetrokkenheid van toxische AÃO's: In zowel het SAD- als het MAD-gedeelte van het onderzoek werd een statistisch significante, dosisgerelateerde toename in doelbetrokkenheid van toxische AÃO's waargenomen vanaf 10 mg/kg en was gerelateerd aan concentraties van het geneesmiddel in de liquor. Dit werd geëvalueerd met een nieuwe test van doelbetrokkenheid die de concentratie van het ACU193-AÃO complex in de liquor beoordeelde. Met name bij de hoogste bestudeerde doses (25 mg/kg Q2W en 60 mg/kg Q4W) werd de maximale respons op doelbinding bereikt, zoals beoordeeld in een blootstellings-responsrelatie (Emax)-model. Dit impliceert dat bij deze dosisniveaus de ACU193-concentraties de verzadiging van AÃO's benaderden en suggereert een actieve verwijdering van het doelwit uit de hersenen. Verkennende metingen van potentiÃ"le acute medicijneffecten, waaronder beoordeling van cognitie, zoals bepaald door een gecomputeriseerde cognitieve batterij, en veranderingen in de cerebrale bloedstroom, zoals bepaald door arteriÃ"le spin labeling (ASL) met magnetische resonantiebeeldvorming (Siemens MRI), lieten geen waarneembare effecten zien van de onmiddellijke toediening van ACU193. Dit was niet onverwacht vanwege de korte duur en de kleine steekproefgrootte van INTERCEPT-AD. Tijdens het onderzoek werden aanvullende biofluïda verzameld voor de beoordeling van biomarkers van downstream neurodegeneratie. Deze resultaten zullen op een later tijdstip worden gepresenteerd en zullen naar verwachting geen significante veranderingen laten zien vanwege de korte duur en de kleine steekproefgrootte van de studie. Naast de topline resultaten presenteerde Acumen ook gegevens tijdens de Featured Research Session op het AAIC, waarin de basiskenmerken van INTERCEPT-AD patiënten beschreven werden, evenals de technieken die gebruikt werden om Acumen te helpen bij het werven van een diverse populatie voor de studie. De volledige resultaten van de INTERCEPT-AD studie zullen gepresenteerd worden op een toekomstig medisch congres en ingediend worden voor publicatie in een peer-reviewed klinisch tijdschrift. Acumen is van plan om deze resultaten te bespreken met regelgevende instanties om de volgende stappen voor de klinische ontwikkeling van ACU193 te beoordelen en een tijdlijn te bepalen voor de voortgang naar een fase 2/3 klinische studie.