AbbVie heeft de publicatie in Nature aangekondigd van de ontdekkings- en preklinische gegevens die aantonen dat ABBV-CLS-484 een potentiële eersteklas, oraal biobeschikbare PTPN2/N1-fosfataseremmer is die de anti-tumorimmuniteit verbetert. De bevindingen, gebaseerd op onderzoek uitgevoerd door AbbVie in samenwerking met het Broad Institute en Calico, ondersteunen de ontwikkeling van ABBV-CLS-484 als een veelbelovende nieuwe strategie voor kankerimmunotherapie. Met de titel "De PTPN2/PTPN1-remmer ABBV-CLS-484 ontketent krachtige anti-tumorimmuniteit", belicht het artikel de nieuwe structurele inzichten en het ontwerp die leidden tot de ontdekking van ABBV-CLS-484 en zijn dubbele werkingsmechanisme dat zich richt op tumorcellen en hun groei onderdrukt, en tevens de activering van verschillende soorten immuuncellen bevordert om hun anti-tumoractiviteit te vergroten.

Onderzoekers van Broad identificeerden eerder al proteïne tyrosine fosfatase non-receptor type 2 (PTPN2) en zijn nauw verwante paraloog PTPN1 als potentiële doelwitten voor immunotherapie tegen kanker door middel van een in vivo CRISPR-screening.2 Deze uitdagende doelwitklasse werd echter eerder als "ongeneeslijk" beschouwd. Onderzoekers van AbbVie overwonnen de uitdagingen en ontdekten de dubbele PTPN2/N1-remmer, ABBV-CLS-484, door middel van op structuur gebaseerd geneesmiddelontwerp en optimalisatie van geneesmiddelachtige eigenschappen. Ontdekkingswetenschappers bij AbbVie, de Broad en Calico hebben de biologie en het werkingsmechanisme van ABBV-CLS-484 verder blootgelegd.

De gepresenteerde preklinische bevindingen tonen aan dat de behandeling met ABBV-CLS-484 de intrinsieke respons van de tumor op interferon versterkt en de activering en functie van verschillende immuuncelsubsets verhoogt, waardoor cellulaire routes worden bevorderd, waaronder JAK-STAT-signalering in diermodellen. In muriene kankermodellen die resistent zijn tegen PD-1 blokkade, genereert monotherapie ABBV-CLS-484 behandeling robuuste anti-tumor immuniteit. Door in vivo studies en single cell transcriptional profiling van tumor-infiltrerende lymfocyten van met ABBV-CLS-484 behandelde muizen, onthulde het team dat ABBV-CLS-484 het tumormilieu opblaast en de NK- en CD8+ T-celfunctie bevordert.

In T-cellen induceert ABBV-CLS-484 mechanistisch gezien epigenetische en metabolische veranderingen die resulteren in een unieke functionele toestand die verhoogde cytotoxiciteit en verminderde uitputting en disfunctie van T-cellen veroorzaakt. ABBV-CLS-484 is de eerste active-site fosfataseremmer die klinisch geëvalueerd wordt als kankertherapie en bevindt zich momenteel in een door AbbVie en Calico geleid fase 1 klinisch onderzoek bij solide tumoren (NCT04777994).