Taysha Gene Therapies, Inc. meldde positieve initiële serum ß-hexosaminidase A (Hex A) enzymactiviteitsgegevens voor TSHA-101 bij patiënten met de ziekten van Sandhoff en Tay-Sachs, die twee vormen van GM2 gangliosidosis vertegenwoordigen. De gegevens van vandaag zijn de allereerste die de bicistronische vectorbenadering bij mensen ondersteunen, waarbij zowel HEXA- als HEXB-genen in de endogene verhouding worden toegediend. Op basis van natuurlijke historiegegevens hebben patiënten met asymptomatische GM2 gangliosidose Hex A enzymniveaus die ten minste 5% van de normale activiteit bedragen. De belangrijkste patiëntbevindingen voor Hex A-enzymactiviteit na behandeling met TSHA-101 zijn Patiënt 1 (ziekte van Sandhoff); Bereikte Hex A enzymactiviteit van 190% en 288% van normaal op respectievelijk maand 1 en maand 3; Vertegenwoordigt 38-voudig en 58-voudig boven het veronderstelde asymptomatische niveau van 5% van normaal geïdentificeerd door natuurlijke historie op respectievelijk maand 1 en maand 3; Patiënt 2 (ziekte van Tay-Sachs): Bereikte Hex A enzymactiviteit van 25% van normaal op Maand 1; vertegenwoordigt 5-voudig boven het veronderstelde asymptomatische niveau van 5% van normaal geïdentificeerd door natuurlijke historie; Kwam alleen in aanmerking voor de Maand 1 analyse; Voorlopige gegevens suggereren dat TSHA-101 goed werd verdragen zonder noemenswaardige geneesmiddelgerelateerde voorvallen. Patiënt 1 (Sandhoff) vertoonde tekenen van klinische verbetering na maand 3 en werd stabiel bevonden om naar huis te gaan. Bij thuiskomst werd patiënt 1 (Sandhoff), die niet gevaccineerd was, blootgesteld aan een familielid met symptomen van een infectie van de bovenste luchtwegen, mogelijk Covid-19, en werd met longontsteking opgenomen in het ziekenhuis voordat hij een secundaire ziekenhuisverworven meticillineresistente staphylococcus aureus (MRSA)-infectie opliep. Op 14 januari 2022 bezweek de patiënt aan longontsteking en pleurale effusie met een gelijktijdige ziekenhuis-verworven MRSA-infectie. De hoofdonderzoeker heeft de initiële beoordeling gemaakt dat het overlijden niet gerelateerd was aan het studiegeneesmiddel. Een definitief besluit van de onafhankelijke data safety monitoring board (DSMB) wordt op korte termijn verwacht. TSHA-101 is een gentherapie die zowel de HEXA- als de HEXB-genen levert die het ß-hexosaminidase A-enzym vormen. De twee genen worden aangestuurd door één enkele promotor binnen een AAV9-capside, zodat de twee subeenheden van Hex A in de endogene verhouding in elke cel worden geproduceerd, wat belangrijk is voor een efficiënte productie van het enzym. TSHA-101 is de eerste en enige bicistronische vector die momenteel in klinische ontwikkeling is voor GM2 gangliosidose en is door de FDA aangewezen als weesgeneesmiddel en als zeldzame pediatrische ziekte en door de Europese Commissie als weesgeneesmiddel. TSHA-101 wordt intrathecaal toegediend en wordt momenteel geëvalueerd in een open-label fase 1/2 klinische studie met één arm voor de behandeling van zuigelingen met GM2 gangliosidose, gesponsord door Queens University. Aanvullende klinische veiligheids- en werkzaamheidsgegevens worden verwacht tegen het einde van 2022. GM2 gangliosidose is een zeldzame en verwoestende monogene lysosomale opslagstoornis die deel uitmaakt van een familie van neurodegeneratieve genetische ziekten waartoe ook de ziekten van Tay-Sachs en Sandhoff behoren. De ziekte wordt veroorzaakt door defecten in de HEXA- of HEXB-genen die coderen voor de twee subeenheden van het enzym ß-hexosaminidase A (Hex A). Deze genetische defecten leiden tot een progressieve disfunctie van het centrale zenuwstelsel. De resterende enzymactiviteit van Hex A bepaalt de ernst van de ziekte. Bij de infantiele vorm van de ziekte beginnen de symptomen gewoonlijk voor de leeftijd van zes maanden en is de residuele activiteit van het enzym Hex A minder dan 0,1%. De jonge vorm treedt op tussen 1,5 en vijf jaar met een residuele enzymactiviteit van Hex A van ongeveer 0,5%. Bij een vroeg volwassen stadium van de ziekte bedraagt de residuele activiteit van het enzym Hex A tussen 2% en 4%. Er zijn geen goedgekeurde therapieën voor deze ziekte, en de huidige behandeling is beperkt tot ondersteunende zorg.