SQZ Biotechnologies Company presenteerde preklinische gegevens die ondersteunen dat tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL's) die zijn gemanipuleerd met de membraangebonden cytokines IL-2 (mbIL-2) en IL-12 (mbIL-12) de noodzaak kunnen wegnemen van de hoge dosis, systemische IL-2 en lymfodepleting preconditionering die worden gebruikt bij de huidige TIL-therapieën. SQZ TIL's bleken in staat om gedurende meer dan 48 uur de gewenste cytokinesignalering te induceren, wat vergelijkbaar is met de duur van exogene IL-2 ondersteuning in de huidige TIL-therapieën. SQZ TIL's vertoonden ook een betere doding van tumorcellen die overeenkwamen met die van de donor, verhoogde markers geassocieerd met centrale geheugen-T-cellen en persistentie in vivo.

De gegevens werden gepresenteerd op het European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2022. Het SQZ TIL-platform is gebaseerd op de mbIL-2- en mbIL-12-constructen van het bedrijf die worden gebruikt in de klinische studie met Enhanced Antigen Presenting Cell (eAPC). Beide benaderingen zijn ontworpen om te profiteren van voorbijgaande expressie van membraangebonden cytokinen, zodat krachtige cytokinen zoals IL-12 tot expressie kunnen worden gebracht zonder systemische toxiciteit.

Aanvullende TIL-engineering met membraangebonden IL-7 (mbIL-7) en BCL-2, een anti-apoptotische factor, kan het vermogen van SQZ TIL's om te enten zonder preconditionering verder vergroten. Belangrijkste bevindingen van preklinisch onderzoek: Poster #761: Tumorinfiltrerende lymfocyten die membraangebonden IL-2 en IL-12 uitdrukken, vertonen een verbeterde proliferatie, functie en persistentie zonder dat zij Exogene IL-2 ondersteuning nodig hebben: Cytokine-expressie en -functie: TIL's ontworpen met mbIL-2 en mbIL-12 induceren hoge expressieniveaus en ondersteunen >70% levensvatbaarheid zonder externe cytokine-ondersteuning gedurende 5 dagen, een tijd die langer duurt dan IL-2 gewoonlijk in de kliniek wordt gedoseerd na TIL-infusie. De membraangebonden cytokinen zorgden voor een bijna 4-voudige expansie in vitro, die vergelijkbaar was met ongewijzigde TIL's gekweekt in IL-2-houdende media; Tumorceldoding: TILs van primaire vaste tumoren die werden gemanipuleerd met mbIL-2 en mbIL-12 en vervolgens werden gekweekt met donor-matchte tumorcellijnen lieten een 3,5 maal hogere IFN-y afgifte zien dan de huidige klinische standaard van ongemodificeerde TILs met exogeen IL-2, evenals een verhoogde tumordoding zoals gemeten door kleuring van apoptotische cellen; Geheugen T-cel herprogrammering: TILs gemanipuleerd om mbIL-2 en mbIL-12 tot expressie te brengen, verhoogden CD62L, een klassieke marker van centrale geheugen-T-cellen (>80% positief, versus <20% positief voor ongemodificeerde TILs op dag 6).

CD62L blijft opgewaardeerd, zelfs nadat de cytokine-expressie is afgenomen, wat wijst op een mogelijke herprogrammering van de TIL's naar een meer geheugenachtige toestand, die een positieve invloed zou kunnen hebben op de T-celoverleving en het klinische voordeel; In Vivo Overleving en Fenotype: mbIL-2 en mbIL-2/12 TIL's die adoptief werden overgebracht naar een muismodel vertoonden elk een meer dan 200% grotere celpersistentie in vivo in vergelijking met ongemodificeerde TIL's, en mbIL-12 zorgde voor een 3,5-voudige verrijking van CD62L in de TIL's. De TIL's die werden overgebracht naar een muismodel, werden in vivo geherprogrammeerd.5-voudige verrijking in CD62L-expressie in vivo tot ten minste dag 5 na de overdracht: TILs ontwikkeld met mbIL-7 en BCL2, die de celoverleving kunnen ondersteunen, toonden een sterk voordeel bij afwezigheid van exogene cytokineondersteuning en zouden kunnen dienen als potentiële toekomstige TIL-versterkers.