Design Therapeutics, Inc. meldt de eerste resultaten van de Fase 1 klinische studie met meerdere oplopende doses (MAD) van DT-216 bij patiënten met Friedrich ataxia (FA). Vanaf de afsluitdatum van de gegevens op 7 augustus 2023 toonden de resultaten aan dat DT-216 over het algemeen goed werd verdragen en dat het een statistisch significante en dosisgerelateerde stijging van de mRNA-niveaus van frataxine (FXN) in skeletspierbiopten teweegbracht. FA is een degeneratieve ziekte met meerdere systemen die wordt veroorzaakt door een GAA nucleotide herhalingsexpansie in het FXN-gen die de transcriptie verstoort en het FXN-mRNA verlaagt.

Lage FXN-expressie resulteert in mitochondriale en cellulaire disfunctie en leidt tot alle ziekteverschijnselen van FA. DT-216 is een GeneTAC? kleine molecule die is ontworpen om specifiek de GAA-repexpansiemutatie aan te pakken, de transcriptionele machinerie te deblokkeren en de productie van functioneel, natuurlijk FXN-mRNA te herstellen.

Observationeel biomarkeronderzoek bij friedreich ataxie: Parallel aan de Fase 1 MAD-studie voerde Design een observationele studie uit om FA biomarker-analyses te evalueren in bloed en skeletspieren van personen met FA, FA-dragers en normale gezonde vrijwillige controles voor gebruik in DT-216 interventionele studies. Het bedrijf ontwikkelde procedures en methoden om zowel FXN mRNA als FXN-eiwit in de spier te meten. De eerste gegevens van de observationele studie zijn gebaseerd op een data cutoff van 7 augustus 2023.

Aan de observationele studie namen in totaal 56 deelnemers deel. Er werden skeletspierbiopten genomen van deelnemers aan de studie bij twee bezoeken die enkele dagen uit elkaar lagen om de FXN-mRNA- en FXN-eiwitniveaus te meten en de inter- en intra-individuele variabiliteit te karakteriseren. De studieresultaten toonden aan dat de niveaus van endogeen FXN mRNA bij personen met FA, FA-dragers en gezonde personen significant verschilden.

Bovendien overlapten de niveaus in het interkwartielbereik voor FA-patiënten niet met die van FA-dragers, wat aantoont dat FXN mRNA-niveaus tussen deze twee populaties verschillend zijn. Het ontwerp is van mening dat deze gegevens het gebruik van de FXN mRNA spiertest ondersteunen als een gevoelige indicator van klinische activiteit bij FA, met de mogelijkheid om klinisch betekenisvolle veranderingen in endogeen FXN mRNA te onderscheiden. FXN eiwitmetingen in de skeletspier overlapten aanzienlijk tussen FA patiënten en dragers en vertoonden een hoge intra-individuele variabiliteit.

Meer dan de helft van de FA-patiënten had 25% of meer variatie in FXN-eiwitspiegels tussen bezoeken, met een intra-individuele variatiecoëfficiënt van 69%. De variabiliteit van de resultaten die met deze huidige methode werd waargenomen, beperkte aanzienlijk het nut van FXN-eiwitmetingen om de farmacologie van DT-216 te beoordelen. DT-216 Fase 1 MAD Proefopzet: De Fase 1 MAD klinische studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ontworpen om meerdere oplopende doses DT-216 intraveneus toe te dienen bij volwassen patiënten met FA te evalueren.

De primaire en secundaire onderzoeksdoelstellingen waren het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid, en farmacokinetiek (PK) van drie wekelijkse doses DT-216 bij patiënten met FA. Als een verkennend doel evalueerde het bedrijf ook FXN-expressie, waaronder niveaus van FXN-mRNA en -eiwit in skeletspierbiopten die vóór de dosering en twee en zeven dagen na de derde wekelijkse dosis werden verkregen. De eerste gegevens van de Fase 1 MAD-studie zijn gebaseerd op een data cutoff van 7 augustus 2023.

De studie is volledig ingeschreven maar loopt momenteel nog, met geblindeerde PK en farmacodynamische (PD) gegevens beschikbaar in de volledige 100 en 200 mg dosiscohorten en 11 van de 14 deelnemers in het 300 mg dosiscohort. Veiligheidsgegevens blijven geblindeerd. Aan het onderzoek namen 29 volwassen deelnemers met genetisch bevestigde FA deel.

Symptomatische FA-patiënten werden adequaat verdeeld over de dosiscohorten. Deelnemers aan de studie kregen drie wekelijkse intraveneuze injecties in de cohorten van 100, 200 en 300 mg (respectievelijk N=4, 11 en 14) en werden gerandomiseerd om DT-216 of een overeenkomende placebo te ontvangen. Geblindeerde veiligheid: DT-216 werd over het algemeen goed verdragen na drie intraveneuze doses DT-216 of placebo: er waren geen behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) en geen behandelingsgerelateerde stopzettingen.

Alle ongewenste voorvallen (AE's) waren mild of matig. Er werden vijf gevallen van tromboflebitis op de injectieplaats waargenomen in alle drie de cohorten; vier werden als licht beschouwd en één als matig. Er waren geen nieuwe klinisch significante veiligheidswaarnemingen.

Farmacokinetiek: Plasma PK-gegevens waren beschikbaar bij deelnemers aan doses DT-216 van 100 mg, 200 mg en 300 mg. De plasmaspiegels van DT-216 waren ongeveer evenredig met de dosis. De gemiddelde DT-216 concentratie in de spier was ongeveer 8-10nM twee dagen na de derde wekelijkse dosis en ongeveer 1nM zeven dagen na de derde wekelijkse dosis in zowel de 200mg als de 300mg cohorten.

De spierblootstelling van DT-216 bij FA-patiënten was lager dan werd verwacht op basis van dierstudies, maar was voldoende om te resulteren in een significante PD-respons in de skeletspier. Farmacodynamica van DT-216: Om de farmacodynamiek van DT-216 directer te begrijpen in weefsels die relevant zijn voor de symptomen van de ziekte van FA, ontwikkelde het bedrijf procedures en methoden om FXN-expressie in skeletspieren te meten. Op de sluitingsdatum van de gegevens toonden verkennende analyses van spier-FXN-mRNA-niveaus van de Fase 1 MAD-studie aan dat: FA-patiënten in het 300 mg cohort hadden een gemiddelde stijging van 30% ten opzichte van de uitgangswaarde in FXN mRNA twee dagen na de derde wekelijkse dosis, wat significant was vergeleken met placebo (p < 0,05), met een trend in verhoogd FXN mRNA zeven dagen na de dosis.

De gemiddelde toename in FXN mRNA van het 300 mg cohort lag boven het 75e percentiel van FA-patiënten uit het observationele onderzoek. Er was een significante DT-216 dosis-responsrelatie (p < 0,05) en weefselblootstelling-responsrelatie (p < 0,05) met FXN mRNA expressie in de spier. Op basis van de huidige methoden en procedures was het behandelingseffect van DT-216 op FXN-eiwit niet doorslaggevend vanwege de hoge intra-individuele variabiliteit, in overeenstemming met wat werd gezien in het observationele onderzoek.

Er was een voorbijgaande toename van FXN-mRNA in perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) 24 uur na de dosis, wat consistent is met en de resultaten bevestigt van de Fase 1 studie met één oplopende dosis. Met ingang van deze datum zijn er geen FXN-eiwitresultaten van PBMC's beschikbaar.