Calliditas Therapeutics AB kondigde gegevenspresentaties aan met extra analyses van de Fase 3-studie NefIgArd met Nefecon bij volwassenen met primaire IgA-nefropathie (IgAN), evenals pre-klinische gegevens over de behandeling van het Alportsyndroom met setanaxib, een nieuwe NOX-remmer, gepresenteerd op de American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2023 in Philadelphia, PA op 1 november 2023 tot 5 november 2023. Analyses van mondelinge presentaties: NefIgArd Fase 3 Trial volledige analyse: De Fase 3 dubbelblinde, gerandomiseerde NefIgArd studie evalueerde het effect van Nefecon, een nieuwe doelgerichte formulering van budesonide, versus placebo op de eGFR bij volwassenen met IgAN. De studieperiode van 2 jaar bestond uit een behandeling van negen maanden met Nefecon (16 mg/dag) of placebo, gevolgd door een follow-up periode van 15 maanden zonder het studiemedicijn.

Uit de volledige analyse van de 364 patiënten die 1:1 gerandomiseerd waren naar Nefecon of placebo bleek het volgende: Een statistisch significant kleiner deel van de met Nefecon behandelde patiënten zag een eGFR-reductie van 30% vergeleken met placebo behandelde patiënten; Een vertraagde progressie naar een bevestigde eGFR-reductie van 30% werd waargenomen in de Nefecon-arm vergeleken met de placebo-arm; en Het gebruik van reddingsmedicatie veranderde de respons op Nefecon versus placebo niet volgens een vooraf gedefinieerde analyse. Late Poster Presentatie Analyses: Subanalyse van de NefIgArd Fase 3-studiepopulatie: De 2-jarige NefIgArd-studie omvatte 62 patiënten met IgAN van het Chinese vasteland (n=32 in de Nefecon-arm, n=30 in de placebo-arm), met vergelijkbare uitgangskenmerken als de totale onderzoekspopulatie. Bij deze patiënten resulteerde behandeling met Nefecon gedurende 9 maanden in: Lagere tijdgewogen gemiddelde verandering in eGFR ten opzichte van de uitgangswaarde in de Nefecon-arm; 66% minder verslechtering van de nierfunctie gedurende de onderzoeksperiode van 2 jaar in de Nefecon-arm, evenals een verminderde totale helling van de eGFR gedurende 2 jaar; 31% grotere gemiddelde vermindering in urine: proteïne creatinine ratio na 9 maanden bij patiënten die behandeld werden met Nefecon versus placebo, die aanhield na 2 jaar; en een hoger percentage van de met Nefecon behandelde patiënten vertoonde geen microhematurie tijdens de observationele follow-upperiode in vergelijking met patiënten die placebo kregen.

Analyses posterpresentaties: Er werden aanvullende analyses uitgevoerd van deel A van de fase 3-studie met NefIgArd (n=160): Serummonsters van patiënten die waren ingeschreven in deel A van de NefIgArd-studie werden geanalyseerd op functionele eiwitinteractie en toonden aan dat Nefecon serumbiomarkers moduleert die geassocieerd zijn met eiwitten waarvan bekend is dat ze een rol spelen in het intestinale immuunnetwerk voor IgA-productie en controle van B-celactivering. Deze gegevens ondersteunen verder een ziektemodificerend effect van Nefecon op de plaats van de IgA-synthese en versterken het verband tussen het ileale darm-geassocieerde lymfoïde weefsel (GALT) en de nieren. De niveaus van circulerend anti-gliadine IgA en anti-caseïne IgA werden verlaagd bij IgAN-patiënten die werden behandeld met Nefecon versus placebo in deel A van de NefIgArd-studie op 3-, 6- en 9-maanden na randomisatie.

Niveaus van secretorisch IgA en vetzuurbindend eiwit, een darmpermeabiliteitsmarker, waren onveranderd op deze zelfde tijdstippen. Vermindering van IgA-antilichamen gericht tegen voedingsantigenen ondersteunt een lokaal ziektemodificerend effect voor Nefecon via gerichte actie in de ileale GALT in plaats van modulatie van darmpermeabiliteit en antigeenuitsluiting. De niveaus van drie oplosbare biomarkers waarvan bekend is dat ze de rijping van B-cellen moduleren, CD23, CD27 en CD30, werden verlaagd in reactie op Nefecon 16 mg/dag bij de 3-, 6- en 9-maanden postrandomisatie in vergelijking met placeboresponsen.

De mate van afname van oplosbaar CD23, CD27 en CD30 correleerde met de omvang van de afname van B-cell activating factor (BAFF) op dezelfde drie tijdstippen in het onderzoek. Vermindering van CD30-niveaus correleerde ook met de omvang van de vermindering van IgA/IgG immuuncomplexen op de tijdstippen van 6 en 9 maanden. Samen voegen deze biomarkergegevens toe aan het bewijsmateriaal dat een ziektemodificerend effect voor Nefecon ondersteunt, inclusief modulatie van de vorming van immuuncomplexen.

Aanvullende analyse van de volledige fase 3-studie met NefIgArd: Modelleringsanalyses die gebruikmaken van de tweejarige eGFR-totale helling van 352 patiënten die waren ingeschreven in de Fase 3-studie, werden toegepast op de gegevens van 192 echte IgAN-patiënten om het klinische potentieel van Nefecon op de lange termijn te evalueren. Met behulp van gepubliceerde lineaire regressieanalyse werd voorspeld dat Nefecon de progressie naar nierfalen aanzienlijk zou vertragen, met een gemodelleerde risicovermindering van 62% ten opzichte van placebo en een mediane vertraging tot progressie van 12,8 jaar. Setanaxib: Het potentieel van setanaxib, een nieuwe dubbele NOX-remmer om de nierfunctie en fibrose te moduleren, werd geëvalueerd in een muismodel van het Alport-syndroom, een zeldzame genetische ziekte die wordt gekenmerkt door fibrose en progressieve nierschade.

Setanaxib werd alleen of in combinatie met de standaardbehandeling ramipril, een ACE-remmer, beoordeeld. Gecombineerde dagelijkse orale toediening van setanaxib 60mg/kg en ramipril 10mg/kg resulteerde in een statistisch significante vermindering van urinealbumine en albumine/creatinine ratio in vergelijking met alleen het medium na een behandelingsduur van 2 weken en 4 weken. Histologische analyse toonde aan dat deze combinatiebehandeling fibrose en glomerulaire sclerose verminderde.

In silico en proteomics analyses toonden een vermindering aan van zowel glomerulaire keldermembraaneiwitten als collageeneiwitten bij muizen die behandeld werden met zowel setanaxib als ramipril.