Arvinas, Inc. en Pfizer Inc. hebben bijgewerkte klinische gegevens aangekondigd van een Fase 1b combinatiecohort waarin vepdegestrant, een onderzochte orale PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC®) oestrogeenreceptor (ER)-afbreker, wordt geëvalueerd in combinatie met palbociclib (IBRANCE®). Na zes maanden aanvullende follow-up zijn deze gegevens consistent met gegevens die zijn gepresenteerd op het San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) in december 2023, en laten ze zien dat vepdegestrant plus palbociclib bemoedigende klinische activiteit blijven vertonen bij zwaar voorbehandelde patiënten met een mediaan van vier lijnen van eerdere therapie met lokaal gevorderde of metastatische ER-positieve (ER+)/humane epidermale groeifactor 2 (HER2)-negatieve (ER+/HER2-) borstkanker. Deze bijgewerkte gegevens werden gepresenteerd op het 2024 European Society for Medical Oncology (ESMO) Breast Cancer Annual Congress.

Vepdegestrant is een experimentele PROTAC ER-afbreker die is ontworpen om het natuurlijke proteïneverwijderingssysteem van het lichaam te gebruiken om specifiek de oestrogeenreceptor aan te pakken en af te breken. Vepdegestrant wordt gezamenlijk ontwikkeld door Arvinas en Pfizer en wordt geëvalueerd als monotherapie in de tweedelijns setting in de lopende Fase 3 VERITAC-2 studie en in de eerstelijns setting in combinatie met palbociclib in het lopende studie lead-in cohort van de Fase 3 VERITAC-3 studie. Het Fase 1b cohort van de ARV-471-mBC-101 studie (NCT04072952) is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en anti-tumoractiviteit van vepdegestrant in combinatie met palbociclib te beoordelen bij 46 patiënten met zwaar voorbehandelde lokaal gevorderde of metastatische ER+/HER2- borstkanker.

Patiënten in het onderzoek kregen een mediaan van vier eerdere behandelingen (mediaan van drie in de metastatische setting); 87% werd eerder behandeld met een cycline-afhankelijke kinase 4 en 6 (CDK4/6) remmer; 80% werd eerder behandeld met fulvestrant; en 78% werd eerder behandeld met chemotherapie, waarvan 48% in de metastatische setting. De patiënten werden eenmaal daags behandeld met orale doses vepdegestrant van 180 mg (n=2), de aanbevolen Fase 3-dosis (RP3D) van 200 mg (n=21), 400 mg (n=3) of 500 mg (n=20), plus 125 mg palbociclib, eenmaal daags oraal toegediend gedurende 21 dagen, gevolgd door zeven dagen geen behandeling in cycli van 28 dagen. De eerste gegevens werden gepresenteerd op SABCS 2023 op basis van een data cutoff van 6 juni 2023.

Na zes maanden aanvullende follow-up met een data cutoff van 18 december 2023 blijven bijgewerkte gegevens van het onderzoek een bemoedigend klinisch voordeel, objectieve respons en progressievrije overleving aantonen, evenals een consistent veiligheidsprofiel zoals eerder gemeld op SABCS 2023. Gegevens gepresenteerd op het 2024 ESMO Breast Cancer Annual Congress: Clinical Benefit Rate (CBR): CBR, gedefinieerd als het percentage bevestigde complete respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte =24 weken over alle dosisniveaus (n = 46) was 63% (95% CI: 47,5 - 76,8), met een CBR van 72% bij patiënten met mutant ESR1 (n=29; 95% CI: 52,8 - 87,3) en een CBR van 53% bij patiënten met wild-type ESR1 (n=15; 95% CI: 26,6 ? 78,7).

CBR bij patiënten gedoseerd op de RP3D van 200 mg (n=21) was 67% (95% CI: 43,0 - 85,4) met een CBR van 79% bij patiënten met mutant ESR1 (n=14; 95% CI: 49,2 - 95,3) en een CBR van 43% bij patiënten met wild-type ESR1 (n=7; 95% CI: 9,9 - 81,6). Objectief Responspercentage (ORR) en Duur van Respons (DOR): De ORR bij evalueerbare patiënten met meetbare ziekte bij baseline (n=31) was 42% (95% CI: 24,5 - 60,9) met een mediane DOR bij 13 responders van 14,6 maanden (95% CI: 9,5 ? niet bereikt).

Bij de RP3D van 200 mg (n=15) was de ORR 53% (95% CI: 25,6 ? 78,7). ORR bij patiënten met mutant ESR1 (n=17): 47% (95% CI: 23,0 - 72,2).

ORR bij de RP3D van 200 mg (n=10): 60% (95% CI: 26,2 - 87,8). ORR bij patiënten met wild-type ESR1 (n=12): 42% (95% CI: 15,2 - 72,3). ORR bij de RP3D van 200 mg (n=5): 40% (95% CI: 5,3 - 85,3).

Progressievrije overleving (PFS): De mediane PFS (mPFS) gebaseerd op 27 (59%) voorvallen over alle dosisniveaus was 11,2 maanden (95% CI: 8,2 ? 16,5) met een mPFS van 13,7 maanden (95% CI: 8,2 - NR) bij patiënten met ESR1-mutatie (n=29) en mPFS van 11,1 maanden (95% CI: 2,8 - 19,3) bij patiënten met wild-type ESR1 (n=15). mPFS bij patiënten gedoseerd bij de RP3D van 200 mg (n=21) gebaseerd op 12 voorvallen (57%) was 13,9 maanden (95% CI: 8,1 - NR) met een mPFS van 13,9 maanden (95% CI: 8,1 - NR) bij patiënten met ESR1-mutatie (n=14) en mPFS van 11,2 maanden (95% CI: 1,8 - NR) bij patiënten met wild-type ESR1 (n=7).

Circulerend tumor DNA (ctDNA): Verkennende ctDNA-analyses wezen op een duidelijke vermindering (mediane verandering, -98,9%) van de tumorfractie na één behandelingscyclus (alle dosisgroepen), ongeacht de ESR1-mutantstatus en robuuste verminderingen van mutant ESR1 ctDNA-niveaus tijdens de behandeling die aanhielden tot cyclus 7 (geëvalueerd bij patiënten in het 200 mg dosiscohort), zoals gepresenteerd in de postersessie. Veiligheidsprofiel: Het veiligheidsprofiel van vepdegestrant plus palbociclib was consistent met wat eerder was gerapporteerd met graad 3/4 behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (TRAE's) =10% neutropenie (91%) en verlaagd aantal witte bloedcellen (15%); er werden geen graad 5 TRAE's of febriele neutropenie gerapporteerd. De meeste graad 4 neutropenie voorvallen traden op tijdens de eerste behandelingscyclus en het optreden van graad 3/4 neutropenie nam af na dosisverlagingen van palbociclib zoals beschreven in het voorschrift.

Het veiligheidsprofiel van vepdegestrant in combinatie met palbociclib was verder consistent met het profiel van palbociclib en wat is waargenomen in andere klinische onderzoeken naar vepdegestrant. Drie van de 46 patiënten stopten met palbociclib vanwege neutropenie, waaronder één van de 21 patiënten die werden behandeld met de RP3D van vepdegestrant (200 mg) plus palbociclib 125 mg.