Wave Life Sciences Ltd. kondigde de publicatie aan van preklinische proof-of-concept gegevens voor het bedrijf’s nieuwe ADAR-gemedieerde RNA base editing modaliteit in het tijdschrift Nature Biotechnology. De gerapporteerde gegevens omvatten een in vivo studie waar Wave’s GalNAc-geconjugeerde A-to-I(G) RNA base editing oligonucleotiden (“AIMers”) tot 50% editing van ACTB (Beta-actin) transcript opleverden in de lever van niet-menselijke primaten (NHP's), met editing niveaus die tot 40% aanhielden gedurende meer dan een maand. Dit is de eerste wetenschappelijke publicatie die rapporteert dat RNA base editing in NHP's kan worden bereikt met een vereenvoudigde oligonucleotide aanpak. AIMers zijn ontworpen om enkelvoudige basismutaties in een RNA-transcript te corrigeren, waardoor permanente veranderingen in het genoom, die optreden bij DNA-gerichte benaderingen, worden vermeden. In plaats van een exogeen editing-enzym te gebruiken, maken AIMers gebruik van lichaamseigen eiwitten, ADAR-enzymen genaamd, die van nature in staat zijn een adenine (A) te veranderen in een inosine (I), dat door cellen wordt gelezen als guanine (G). Deze aanpak maakt een vereenvoudigde toediening mogelijk en vermijdt het risico van onomkeerbare off-target effecten van DNA-gerichte benaderingen. AIMers zijn kort van lengte, volledig chemisch gemodificeerd, en maken gebruik van nieuwe chemie, met inbegrip van eigen PN-backbone modificaties en chirale controle, waardoor ze zich onderscheiden van andere ADAR-gemedieerde editing benaderingen. Zoals uiteengezet in het Nature Biotechnology artikel, kunnen AIMers worden opgenomen door verschillende celtypes met een hoge editing efficiency onder gymnotische condities in vitro en zijn ze geschikt voor GalNAc conjugatie, een gevalideerde ligand voor klinische toediening aan de lever. Wave heeft ook in een groot aantal preklinische studies aangetoond dat AIMers geen complexe afleveringsmiddelen zoals virale vectoren of lipide nanodeeltjes nodig hebben om duurzame bewerking in de lever, het centrale zenuwstelsel (CZS) en andere weefsels te bewerkstelligen, wat veelzijdigheid in therapeutische toepassingen oplevert. Wave richt zich niet alleen op het transcriptoom om puntmutaties te corrigeren, maar onderzoekt ook het gebruik van AIMers voor de behandeling van niet-genetische ziekten door modulatie van eiwit-eiwit interacties en heeft onlangs proof-of-concept in vitro geleverd op de Deaminet 2022 conferentie. Naast de rapportering van tot 50% bewerking van het ACTB transcript in NHP's met subcutane toediening, omvatten de bijkomende vorderingen uit de Nature Biotechnology publicatie AIMers zijn zeer specifiek in vitro en in vivo op basis van transcriptoom-brede analyses. In de in-vivostudie met NHP's waren er geen tekenen van hepatoxiciteit op 2 dagen na de toediening, toen de AIMerspiegels in de lever hoog waren, en alle dieren vertoonden ALT- en AST-spiegels binnen of onder het historische gegevensbereik. Er is een ruim reservoir van ADAR-activiteit in cellen om therapeutisch gebruik te ondersteunen zonder de natuurlijke functies van ADAR-enzymen in het lichaam te verstoren. AIMers van de eerste generatie, ontworpen om de Z-mutatie in het SERPINA1-transcript, de meest voorkomende oorzaak van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD), te corrigeren, ondersteunden hoge niveaus van RNA-editing, en deze editing verhoogde de hoeveelheid functioneel alfa-1-antitrypsine (AAT) eiwit dat in vitro werd uitgescheiden door primaire hepatocyten. Wave heeft afzonderlijk in vivo gegevens gedeeld voor zijn AATD programma, waar AIMer behandeling in een transgeen muismodel resulteerde in ongeveer 60% bewerking van het SERPINA1 transcript en circulerende AAT serumniveaus (18,5 uM) die ongeveer vijf keer hoger waren dan met PBS behandelde controles na 19 weken. Wave heeft ook histologische analyses gedeeld die wijzen op vermindering van leveraggregaten in een transgeen muismodel na 19 weken met AIMer-behandeling. Verschillende leidende principes voor het ontwerp van AIMers werden onthuld door analyse van de relatie tussen chemische modificaties en bewerkingsactiviteit. Deze omvatten dat het beheersen van backbone stereochemie en het gebruik van oordeelkundig geplaatste PN backbone modificaties de editing activiteit kunnen verbeteren, die beide kenmerken zijn van Wave’s gepatenteerde PRISM™ platform.