Verve Therapeutics, Inc. kondigde nieuwe bevindingen aan van een uitgebreide off-target evaluatie van zijn voornaamste productkandidaat, VERVE-101, die minimale tot geen off-target bewerking aantonen en het gunstige verdraagbaarheidsprofiel ondersteunen dat werd waargenomen in meerdere niet-humane primaatstudies die tot nu toe werden uitgevoerd. De gegevens zullen op 29 april worden voorgesteld op de Precision Genome Engineering Keystone Symposia in Keystone, Colorado. VERVE-101 is ontworpen om één enkel basenpaar in het PCSK9-gen precies te bewerken zonder dubbelstrengs DNA-breuken te veroorzaken, en het gen permanent uit te schakelen in de lever, het doelweefsel, om het door ziekte aangedreven lage-dichtheid-lipoproteïnecholesterol (LDL-C) te verminderen.

Verve is van plan VERVE-101 in eerste instantie te onderzoeken als behandeling voor heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH), een genetische vorm van atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD). In overeenstemming met recente industriële richtsnoeren van de U.S. Food and Drug Administration (FDA) hebben de Verve-onderzoekers meerdere orthogonale methoden gebruikt, waaronder een gevoelige biochemische methode, ONE-seq genaamd, een onbevooroordeelde genoombrede analyse, ABE-digenome-seq genaamd, en een in silico methode, om meer dan 3000 potentiële plaatsen van off-target editing in het genoom te identificeren, d.w.z. de plaatsen met de grootste experimentele of bioinformatische overeenkomst met de on-target site. De onderzoekers van Verve hebben vervolgens een zeer gevoelige en op maat gemaakte next-generation sequencing assay toegepast om de bonafide off-target editing op die 3000 potentiële plaatsen te verifiëren in primaire menselijke levercellen van meerdere donoren.

Na behandeling met de partij VERVE-101 die volgens de goede fabricagepraktijken (GMP) was vervaardigd, werd op geen enkele plaats statistisch significante off-target editing geconstateerd. Bovendien werd, om mogelijke gidsonafhankelijke off-target effecten op een genoombrede schaal te beoordelen, een whole genome sequencing analyse van menselijke levercellen behandeld met VERVE-101 uitgevoerd met een zeer hoge dekkingsdiepte van 500 sequencing reads per base. Deze analyse toonde geen toename in adeninebewerking aan in vergelijking met onbehandelde controles.

Ten slotte hebben de Verve-onderzoekers, om de integriteit van het genoom te beoordelen, met inbegrip van chromosomale herschikkingen en grote invoegingen of verwijderingen, optische mapping van het hele genoom uitgevoerd in primaire menselijke levercellen en geen extra structurele varianten waargenomen na VERVE-101 behandeling in vergelijking met onbehandelde controles.