Verve Therapeutics, Inc. heeft bijgewerkte preklinische gegevens in niet-menselijke primaten (NHP's) gemeld, die duurzame en goed verdraagbare bewerking van het ANGPTL3-gen aantonen na toediening van de ANGPTL3-basisbewerker van het bedrijf, wat het potentieel ervan als behandeling voor atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD) ondersteunt. Daarnaast heeft het bedrijf een update gegeven van zijn onderzoek naar sequentiële toediening, waaruit blijkt dat toediening van een PCSK9 base-editor gevolgd door een ANGPTL3 base-editor duurzaam was en goed werd verdragen in NHP's. De gegevens worden gepresenteerd tijdens een mondelinge sessie op de American College of Cardiology 71st Annual Scientific Session & Expo (ACC 2022).

ANGPTL3 is een goed gevalideerd gen waarvan bekend is dat het LDL-C en triglyceriden in het bloed regelt. Verve verwacht een in vivo ANGPTL3 base editing programma vooruit te helpen voor twee indicaties met een aanzienlijke onbeantwoorde behoefte: (1) behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH), een zeldzaam genetisch subtype van ASCVD dat gekenmerkt wordt door een extreem hoog LDL-C in het bloed; en (2) patiënten met ASCVD die de beoogde verlaging van LDL-C niet hebben bereikt met orale therapie en een PCSK9-remmer. In de nu gerapporteerde gegevens werd een vermindering van 96% van het ANGPTL3-eiwit in het bloed ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen bij NHP's (N=4) die met een ANGPTL3-base-editor werden behandeld, met follow-up nu tot 616 dagen.

Bovendien werden geen langetermijneffecten waargenomen op markers van levertoxiciteit, zoals gemeten door alanine aminotransferase (ALT) en bilirubinespiegels na toediening van de behandeling. Zoals eerder gemeld, heeft Verve sequentiële dosering van zijn PCSK9 base-editor 30 dagen later gevolgd door zijn ANGPTL3 base-editor in NHP's geëvalueerd, een doseringsstrategie die ten goede zou kunnen komen aan patiënten met ASCVD die de beoogde LDL-C-verlaging niet hebben bereikt na orale opties. In een studie van 90 dagen werd een vermindering van 91% van het PCSK9-eiwit in het bloed waargenomen na dosering met de PCSK9-base-editor en een vermindering van 89% van het ANGPTL3-eiwit in het bloed na de tweede dosis – de ANGPTL3-base-editor.

Beide verminderingen bleven duurzaam tot het einde van de studie. Belangrijk is dat de sequentiële dosering goed verdragen werd in behandelde NHP's, met voorbijgaande en volledig omkeerbare ALT-verhogingen waargenomen en geen invloed op bilirubine.