uniQure N.V. kondigde veiligheids- en biomarkergegevens aan van 10 patiënten die ingeschreven waren in het lage-dosis cohort van de lopende Fase I/II klinische studie met AMT-130 voor de behandeling van de ziekte van Huntington. Zes van de 10 ingeschreven patiënten kregen AMT-130, en vier patiënten kregen een imitatie chirurgische procedure in deze gerandomiseerde, geblindeerde klinische studie die in de Verenigde Staten wordt uitgevoerd. De 10 patiënten die in het cohort met lage doses werden opgenomen, waren allemaal klinisch gediagnosticeerd met de ziekte van Huntington in een vroeg stadium, met CAG-herhalingen tussen 40-44, scores van de totale functionele capaciteit van 10-13 op de basislijn, en totale motorische scores van 7-23.

Vier patiënten waren man en zes waren vrouw, in leeftijd variërend van 34-58 jaar. De demografische gegevens van de zes behandelde patiënten kwamen over het algemeen overeen met die van de vier controlepatiënten. Tien patiënten waren evalueerbaar voor NfL-metingen.

Vier behandelde en drie controle patiënten waren evalueerbaar voor mHTT proteïne in de CSF metingen. De overige twee behandelde patiënten en één controlepatiënt hadden geen meetbare baseline mHTT-waarde in de CSF. De belangrijkste waarnemingen na 12 maanden follow-up van het laaggedoseerde Amerikaanse cohort zijn: AMT-130 werd over het algemeen goed verdragen bij de behandelde patiënten aan de lagere dosis van 6x1012 vectorgenen.

Er werden geen ernstige ongewenste voorvallen in verband met AMT-130 gemeld bij deze patiënten. Er deden zich twee ernstige ongewenste voorvallen voor die geen verband hielden met AMT-130: een diep-veneuze trombose in de elleboog bij één patiënt die oploste met anticoagulantia en een voorbijgaand postoperatief delirium bij een tweede patiënt dat oploste met ondersteunende zorg. Er werden geen bijwerkingen van geneesmiddelen of ernstige onverwachte bijwerkingen gemeld.

Structurele magnetische resonantie beeldvorming bracht geen klinisch zinvolle veiligheidsbevindingen aan het licht bij de behandelde patiënten na één jaar follow-up. Metingen van CSF NfL, een belangrijke biomarker van neuronale schade, stegen zoals verwacht na de AMT-130 chirurgische procedure en benaderden de uitgangswaarde na 12 maanden. Twee van de zes behandelde patiënten waren op of onder de uitgangswaarde op 12 maanden, met een extra patiënt onder de uitgangswaarde op 15 en 18 maanden.

Bij de zes behandelde patiënten bereikte de stijging van de gemiddelde CSF NfL een piek één maand na de chirurgische ingreep. Daarna daalde de gemiddelde CSF NfL en na 12 maanden was er een toename van 8% vergeleken met de uitgangswaarde (tussen 46% toename en 14% afname). Bij de vier controlepatiënten bleef de gemiddelde CSF NfL stabiel of daalde licht over 12 maanden (tussen 1% toename en 35% afname).

Metingen van mHTT-eiwit in de CSF van evalueerbare behandelde patiënten vertoonden dalingen ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende 12 maanden. Bij de vier behandelde patiënten met evalueerbare gegevens waren de gemiddelde niveaus van CSF mHTT op alle beschikbare tijdstippen gedaald ten opzichte van de uitgangswaarde. Op 12 maanden na de behandeling was de gemiddelde CSF mHTT 53,8% gedaald ten opzichte van de uitgangswaarde (tussen 44% daling en 71% daling).

Bij de drie controlepatiënten met evalueerbare gegevens vertoonde de gemiddelde CSF mHTT een stijging ten opzichte van de uitgangswaarde na één, drie, zes en negen maanden, en daalde met 16,8% ten opzichte van de uitgangswaarde na 12 maanden (tussen 35% stijging en 47% daling). Alle 26 patiënten zijn ingeschreven in de Amerikaanse klinische studie, met inbegrip van de 10 patiënten in het cohort met lage doses en 16 patiënten in het cohort met hoge doses. In de open-label Europese studie hebben alle 6 patiënten in het lage-dosis cohort en 4 van de 9 patiënten in het hoge-dosis cohort AMT-130 gekregen.

De Amerikaanse fase I/II klinische studie met AMT-130 voor de behandeling van de ziekte van Huntington onderzoekt de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheidssignalen bij in totaal 26 patiënten met vroeg manifeste ziekte van Huntington, verdeeld in een cohort van 10 patiënten met lage doses, gevolgd door een cohort van 16 patiënten met hoge doses; de patiënten worden gerandomiseerd naar behandeling met AMT-130 of een imitatie (schijn)operatie. De multi-center studie bestaat uit een geblindeerde kernstudieperiode van 12 maanden, gevolgd door een ongeblindeerde follow-up op lange termijn gedurende vijf jaar. In totaal zullen 16 patiënten in de klinische studie een eenmalige toediening van AMT-130 krijgen via MRI-geleide, convectie-versterkte stereotactische neurochirurgische toediening direct in het striatum (caudatus en putamen).

uniQure is ook van plan een derde cohort te starten in de lopende Amerikaanse fase I/II klinische studie die het gebruik van alternatieve stereotactische navigatiesystemen zal onderzoeken om de plaatsing van katheters voor infusies van AMT-130 te vereenvoudigen. Dit zal in twee stappen onderzocht worden en tot 18 extra gerandomiseerde patiënten omvatten die de hogere dosis van 6x1013 vg zullen krijgen. uniQure verwacht de patiënteninschrijving in dit derde cohort tegen eind 2023 te voltooien.

In de Europese, open-label fase Ib/II-studie van AMT-130 zullen 15 patiënten met vroeg manifeste Huntington worden ingeschreven, verdeeld over twee dosiscohorten. Het lage-dosis cohort van zes patiënten voltooide de inschrijvingen in maart 2022. Samen met de Amerikaanse studie is de Europese studie bedoeld om de veiligheid, het bewijs van concept en de optimale dosis van AMT-130 vast te stellen voor verdere ontwikkeling in Fase III of voor een bevestigende studie, mocht een versnelde registratie haalbaar zijn.

AMT-130 is het eerste klinische programma van uniQure dat zich richt op het centrale zenuwstelsel (CZS) en waarin het gepatenteerde miQURE®-platform is verwerkt.