Seagen Inc. kondigde gegevens aan van intravesicale instillatie van enfortumab vedotin (EV) in een niet-spierinvasief blaaskanker (NMIBC) preklinisch model, naast preklinische gegevens van SGN-ALPV en SGN-B7H4V, twee van zijn nieuwe antilichaam-drug conjugaten (ADC's) die gebruik maken van de gepatenteerde vedotin drug linker technologie van het bedrijf. Deze gegevens zullen worden voorgesteld op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for Cancer Research (AACR), die plaatsvindt in New Orleans van 8 tot 13 april 2022. Seagen en Astellas Pharma Inc. werken samen aan de ontwikkeling van enfortumab vedotin in het kader van een 50:50 wereldwijde samenwerking op het gebied van ontwikkeling en commercialisering.

Enfortumab vedotin heeft antitumoractiviteit aangetoond in preklinische modellen van non-muscle invasive blaaskanker (NMIBC). Enfortumab vedotin is gericht tegen Nectin-4, dat zeer veel voorkomt in NMIBC. Studies met menselijke blaaskankercellen die Nectin-4 tot expressie brengen, toonden een aanhoudende activiteit onder omstandigheden die intravesicale toediening nabootsen en bereikten een tumorgroeiremming van 97% bij toediening in een orthotopisch xenograft diermodel van NMIBC.

Intravesicale toediening van enfortumab vedotin werd in een GLP-studie (good laboratory practice) goed verdragen, met minimale lokale en geen systemische toxiciteit bij doses tot het zesvoudige van de intraveneuze maximaal verdraagbare dosis. De antitumoractiviteit en het veiligheidsprofiel die in deze preklinische studies werden waargenomen, ondersteunen verder onderzoek van intravesicaal enfortumab vedotin bij deze patiëntenpopulatie, waarvoor zich nu een fase 1-studie, EV-104, aan het inschrijven is. SGN-ALPV is een nieuwe ADC die ontworpen is om twee eiwitten, ALPP en ALPPL2, te targeten om de geneesmiddelafgifte te maximaliseren.

ALPP en ALPPL2 komen abnormaal tot expressie in een groot aantal solide tumoren, waaronder eierstok-, endometrium- en kiemcelkanker. In preklinische studies vertoonde SGN-ALPV robuuste antitumoractiviteit in cellijn- en patiënt-afgeleide xenograftkankermodellen met zowel homogene als heterogene expressie van de placentale alkalische fosfatasen ALPP en ALPPL2, wat consistent is met robuuste monomethyl auristatine E (MMAE)-gerichte cytotoxiciteit en bystanderactiviteit van vedotine ADC's. Belangrijk is dat ALPP en ALPPL2 een zeer beperkte normale weefselexpressie vertonen, wat een gunstig veiligheidsprofiel mogelijk kan maken.

De differentiële expressie van ALPP en ALPPL2 in de tumor tegenover normaal weefsel, de specificiteit van het antilichaam, de antitumoractiviteit en de verdraagbaarheid van SGN-ALPV vormden een sterke reden voor de start van de eerste klinische fase 1-studie bij de mens, waarvoor momenteel patiënten worden ingeschreven. Enfortumab vedotin-ejfv (PADCEV®) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) dat gericht is tegen Nectin-4, een eiwit dat zich op het oppervlak van cellen bevindt en in hoge mate tot expressie komt in blaaskanker.i,ii Niet-klinische gegevens suggereren dat de antikankeractiviteit van enfortumab vedotin te danken is aan zijn binding aan cellen die Nectin-4 tot expressie brengen, gevolgd door de internalisatie en het vrijkomen van het antitumormiddel monomethyl auristatine E (MMAE) in de cel, wat ertoe leidt dat de cel zich niet meer voortplant (celcyclusstilstand) en tot geprogrammeerde celdood (apoptose) leidt. SGN-ALPV is een nieuw, experimenteel vedotine-antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC), dat ontworpen is om het homodimeren- (ALPP of ALPPL2) of heterodimeren- (ALPP/ALPPL2-ADC) complex van het oppervlak van tumorcellen te binden en te internaliseren, en het microtubule-onderbrekende agens MMAE vrij te geven, waardoor celcyclusstilstand en apoptose worden geïnduceerd.

SGN-ALPV heeft aangetoond dat het zich zeer doeltreffend richt tegen de alkalische fosfatasen ALPP en ALPPL2 in preklinische modellen en zal in eerste instantie worden geëvalueerd in eierstok- en endometriumkanker, niet-kleincellige longkanker (NSCLC), maagkanker, baarmoederhalskanker, testiculaire kiemceltumoren en ovariumkiemceltumoren waar ALPP en ALPPL2 zeer veel voorkomen. SGN-B7H4V is een nieuwe, experimentele vedotine ADC gericht tegen het T-cel-checkpoint ligand, B7-H4. B7-H4 expressie is beperkt op normaal weefsel en overgeëxpresseerd op een verscheidenheid van vaste maligniteiten, waaronder borst-, ovarium- en endometriumtumoren.

SGN-B7H4V is ontworpen om het B7-H4/ADC-complex van het oppervlak van de tumorcellen te binden en te internaliseren, en de therapeutische payload MMAE vrij te geven, waardoor MMAE-gemedieerde directe cytotoxiciteit, bystanderdoding en immunogene celdood, alsook antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) en fagocytose (ADCP) geïnduceerd worden. SGN-B7H4V vertoont sterke activiteit in xenotransplantaatmodellen, waaronder modellen met heterogene B7-H4-expressie.