Sana Biotechnology, Inc. heeft gegevens gepresenteerd die de overleving aantonen van getransplanteerde allogene, hypoimmuuncellen van verschillende types op verschillende plaatsen in niet-menselijke primaten (NHP's). De getransplanteerde cellen waren van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) afgeleide cardiomyocyten, retinale pigment epitheel (RPE) cellen, en eilandjescellen, die gemodificeerd waren om Sana's hypoimmune genmodificaties te bevatten die immuunontwijking mogelijk maken. De gegevens werden gepresenteerd door Sonja Schrepfer, M.D., Ph.D., hoofd van het Hypoimmune Platform bij Sana, tijdens sessies op de International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2022 Annual Meeting, die van 15 tot en met 19 juni 2022 plaatsvindt in San Francisco.

Transplantatie van cellen of weefsels van een donor naar een andere ontvanger vereist momenteel intense immunosuppressie om afstoting van het transplantaat te voorkomen. Het doel van het HIP-platform van Sana is de noodzaak van immunosuppressie op te heffen door cellen te verhullen tegen immuunherkenning. Het platform omvat de verstoring van de expressie van de grote histocompatibiliteit (MHC) klasse I en MHC klasse II om cellen te verbergen voor het adaptieve immuunsysteem, dat antilichaam- en T-celreacties omvat.

Deze veranderingen alleen al maken cellen vatbaar voor het doden van aangeboren immuuncellen, in het bijzonder door natural killer (NK) cellen. Het HIP-platform van Sana zorgt echter ook voor ontwijking van aangeboren celdoding, onder meer door de overexpressie van CD47, een molecule die HIP-gemodificeerde cellen beschermt tegen aangeboren celdoding door NK-cellen of macrofagen. HIP-gemodificeerde pluripotente stamcellen kunnen dienen als uitgangsmateriaal voor de differentiatie van gespecialiseerde celtypes die als celtherapeutica kunnen dienen.

Het doel van Sana is deze HIP-gemodificeerde cellen te gebruiken om beschadigde of ontbrekende cellen in het lichaam te vervangen bij een aantal verschillende ziekten, waaronder, onder andere, kanker, diabetes type 1, en hartziekten. Overleving van HIP-gemodificeerde isletcellen voor type 1 diabetes: Primaire NHP pancreas-isletcellen: In deze studie werden allogene primaire pancreaseilandjescellen met HIP bewerkt en intramusculair getransplanteerd in een gezonde NHP zonder immunosuppressie (n=1) als proof-of-concept. De overleving van de eilandjescellen werd gevolgd met in vivo bioluminescentiebeeldvorming.

De beeldvorming toonde aan dat de getransplanteerde cellen gedurende de hele studie overleefden (drie maanden bij het afsluiten van de gegevens) zonder aanwijzingen van een systemische immuunrespons, inclusief geen T-celactivering, antilichaamproductie, of NK-celactiviteit zoals eerder gezien met andere door HIP bewerkte celtypes in NHP's (iPSC, cardiomyocyten, en RPE). Allogene niet-gemodificeerde primaire pancreaseilandjescellen verdwenen snel binnen 2 weken. Autoimmuun muizen: Type 1-diabetes is een ziekte waarbij het immuunsysteem van de patiënt zijn pancreas-bètacellen aanvalt en doodt.

Daarom moeten allogene getransplanteerde cellen bij type 1-diabetes zowel allogene als auto-immuun afstoting overwinnen. Auto-immuun-diabetes ontstaat spontaan bij niet-obese diabetische (NOD) muizen, en de pathofysiologie van deze ziekte vertoont veel gelijkenissen met menselijke type 1-diabetes. Sinds zijn ontwikkeling in 1980 is dit model de gouden standaard van spontane ziektemodellen, en maakt het onderzoek mogelijk naar de progressie van auto-immuunziekte en vatbaarheidseigenschappen, en ook het testen van een breed scala van potentiële behandelingen en therapieën.

In deze studie werden syngene of allogene muizen-isletcellen zonder immunosuppressie intramusculair getransplanteerd in diabetische auto-immuun muizen (n=15), verdeeld in drie cohorten. Het eerste cohort kreeg ongemodificeerde syngene isletcellen, het tweede cohort kreeg ongemodificeerde allogene isletcellen, en het derde cohort kreeg allogene HIP isletcellen. De ongemodificeerde cellen verdwenen snel zowel in de allogene setting (binnen 10 dagen) als in de syngene setting (binnen twee weken) tengevolge van auto-immuun herkenning.

Geen van beide cohorten had een daling van de glucosespiegels. De HIP-isletcellen overleefden bij alle vijf diabetische muizen gedurende de hele duur van de studie (een maand bij het afsluiten van de gegevens), en de glucosespiegels daalden, wat de therapeutische functie van de HIP-isletcellen aantoont. Overleving van HIP-gemodificeerde cardiomyocyten (iPSC-afgeleid): In deze studie werden allogene iPSC-afgeleide cardiomyocyten zonder immunosuppressie getransplanteerd in de harten van gezonde NHP's, verdeeld in twee cohorten.

Het eerste cohort kreeg ongemodificeerde allogene iPSC-afgeleide cardiomyocyten (WT; n=2), terwijl het tweede cohort allogene HIP iPSC-afgeleide cardiomyocyten (HIP; n=4) kreeg. De niet-gemodificeerde cellen werden in alle NHP's bijna geëlimineerd, met aanzienlijke T-celactivering naast antilichaamproductie en -binding. De HIP-cardiomyocyten overleefden in alle vier de apen gedurende de hele duur van de studie (tot twee maanden bij het afsluiten van de gegevens), en er waren geen aanwijzingen voor een systemische immuunrespons, inclusief geen T-celactivering, antilichamenproductie, of NK-celactiviteit.

Na twee maanden werden de injectieplaatsen hersteld, en werden de lokale immuuncellen geanalyseerd op hun donorspecifieke celherkenning en -doden. Terwijl lokale immuuncellen niet-gemodificeerde cardiomyocyten doden, werden HIP-cardiomyocyten niet door deze immuuncellen herkend. Overleving van HIP-gemodificeerde retinale pigmentale epitheelcellen (RPE-cellen) (iPSC-afgeleid): In deze studie werden allogene iPSC-afgeleide RPE's getransplanteerd in het oog van gezonde NHP's zonder immunosuppressie, verdeeld in twee cohorten.

Het eerste cohort kreeg ongemodificeerde allogene iPSC-afgeleide RPE (WT; n=3), terwijl het tweede cohort allogene HIP iPSC-afgeleide RPE (HIP; n=3) kreeg. De niet-gemodificeerde cellen werden in alle NHP's binnen drie weken bijna volledig geëlimineerd, met aanzienlijke T-celactivering, antilichaamproductie en plaatselijke microgliale activering, wat in dit verband aantoont dat het oog geen immunoprivilegiegebied is. De HIP RPE overleefde bij alle drie de apen gedurende de hele duur van de studie (drie weken bij het afsluiten van de gegevens), en er waren geen aanwijzingen voor een systemische immuunrespons, met inbegrip van geen T-celactivering, antilichamenproductie, microgliale of NK-celactiviteit.

Twee weken na de eerste dosis werden de NHP's opnieuw geïnjecteerd met hetzelfde celtype in het tweede oog, zodat de NHP's in totaal twee doses kregen. Ongemodificeerde WT RPE's riepen bij alle NHP's opnieuw een snelle systemische immuunrespons op, met activering van T-cellen en antilichaamproductie, en cellen die binnen een week bijna volledig verdwenen waren. HIP RPE-cellen bleven ook na her-injectie overleven zonder stimulatie van adaptieve of aangeboren immuunreacties.

Deze gegevens suggereren de mogelijkheid om HIP RPE-cellen opnieuw toe te dienen. Sana is van plan de gegevens achter haar presentaties in te dienen voor publicatie in een peer-reviewed tijdschrift.