Regeneron Pharmaceuticals, Inc. kondigde bemoedigende eerste gegevens aan van een lopende Fase 1/2 studie waarin REGN5678, een nieuw PSMAxCD28 costimulatoir bispecifiek antilichaam, wordt onderzocht in combinatie met de PD-1 remmer Libtayo (cemiplimab) van het bedrijf in gevorderde metastatische castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC). REGN5678 is één van Regenerons drie costimulatoire bispecifica in klinische fase, die alle ontworpen zijn om een brug te slaan tussen T-cellen en kankercellen en de CD28-signalering te versterken om de anti-tumoractiviteit te verhogen in combinatie met Libtayo of een CD3-bispecifica. In de Fase 1/2, eerste-in-humane, open-labelstudie worden momenteel patiënten opgenomen met gevorderde mCRPC waarvan de tumoren eerder gevorderd zijn op meerdere anti-androgeentherapieën, waarbij een meerderheid ook voorafgaande chemotherapie heeft gekregen.

In het dosis-escalatiegedeelte van Fase 1 worden de patiënten gestart met wekelijkse doses REGN5678, gedurende drie weken, om de veiligheid en werkzaamheid van dit nieuwe costimulatoire antilichaam alleen te beoordelen, die vervolgens worden voortgezet in combinatie met standaarddosis Libtayo. De primaire eindpunten zijn veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek. Het belangrijkste secundaire eindpunt is objectieve respons, gedefinieerd als een daling met =50% van het prostaat-specifiek antigeen (PSA) ten opzichte van de uitgangswaarde en/of het krimpen van de tumor.

PSA is een eiwit dat door de prostaatklier wordt geproduceerd en wordt algemeen gebruikt als biomarker om prostaatkanker te diagnosticeren en te volgen, aangezien bij veel mCRPC-patiënten de ziekte beperkt is tot botlaesies en niet met de conventionele RECIST 1.1-criteria kan worden beoordeeld. Voorlopige gegevens van het lopende dosis-escalatiegedeelte van de proef, verdeeld over 8 dosisniveau-cohorten en in totaal 33 patiënten, laten dosisafhankelijke anti-tumoractiviteit zien volgens centraal verzamelde PSA-waarden, en volgens verslagen van de onderzoeker. Niet alle patiënten hebben tumorbeoordelingen ondergaan of voltooid en de gegevens zijn nog niet definitief.

Bij de laagste dosisniveaus (cohorten 1-5) was er bijna geen bewijs van anti-tumoractiviteit, met slechts 1 van de 17 patiënten die een daling (22%) in PSA vertoonde; er waren geen =grade (Gr) 3 immuungerelateerde adverse events (irAE) bij deze doses. Het gebrek aan anti-tumoractiviteit bij deze patiënten was consistent met het ongeveer 6% responspercentage dat in andere trials met anti-PD1 monotherapie werd gemeld. Bij de volgende drie dosisniveaus (cohorten 6-8) werden binnen 6 weken na het begin van de combinatiebehandeling over het algemeen de volgende aanwijzingen voor dosisafhankelijke anti-tumoractiviteit gezien: - Cohort 6: 1 van de 4 patiënten ervoer een daling van 100% van het PSA en een complete respons (CR) in de doellaesies op basis van de RECIST 1.1-criteria.

De patiënt stopte de therapie vanwege een Gr3 irAE van de huid (die beschouwd werd als een recidief van een reeds bestaande aandoening, en die met de behandeling is opgelost per verslag van de onderzoeker). De patiënt heeft de daling van 100% van het PSA en de CR in de doellaesies tot op heden ongeveer 10 maanden volgehouden, volgens het verslag van de onderzoeker. Cohort 7: 3 van 8 patiënten hadden een PSA-daling van >99%, 44% en 22%.

Twee van deze drie patiënten hadden een Gr3 AE (respectievelijk aseptische encefalitis en toeval, die beide zijn verdwenen). Cohort 8: 3 van de 4 patiënten ondervonden dalingen in PSA van >99%, >99% en 82%. Van de twee patiënten met PSA-dalingen van >99% kreeg de ene een Gr3-geval van mucositis (opgelost) en de andere een Gr3-geval van acute inflammatoire demyeliniserende polyradiculopathie (aan de gang).

Wat de veiligheid betreft, werden geen =Gr3 irAE's waargenomen bij patiënten zonder anti-tumoractiviteit, en het optreden van irAE's was gecorreleerd met anti-tumoractiviteit; dit is consistent met eerdere trials met anti-PD-1 immunotherapie, waarin gemeld is dat irAE's in een hoger tempo optreden bij responderende patiënten. Er zijn tot nu toe geen Gr4 irAE's of =Gr2 cytokine-afgiftesyndroom waargenomen in de proef. Er was één sterfgeval dat geacht werd geen verband te houden met de behandeling.

In deze proef worden de irAE's behandeld volgens de standaard beheerspraktijken die voor checkpointremmers worden gebruikt.