Intellia Therapeutics, Inc. en Regeneron Pharmaceuticals, Inc. hebben bijkomende positieve tussentijdse gegevens aangekondigd van een lopende Fase 1 studie van hun voornaamste in vivo kandidaat voor genoombewerking, NTLA-2001, die ontwikkeld wordt als een behandeling met één dosis voor transthyretine (ATTR) amyloïdose. De gegevens werden gepresenteerd in een mondelinge presentatie op het European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Congress™ 2022, dat 22 – 26 juni in Londen plaatsvindt. De presentatie omvatte uitgebreide follow-upgegevens van 15 patiënten met erfelijke ATTR-amyloïdose met polyneuropathie (ATTRv-PN) die in vier cohorten met enkelvoudige oplopende doses in deel 1 van de studie werden behandeld.

De resultaten toonden een aanhoudende duurzaamheid van de vermindering van serum transthyretine (TTR) aan tot op het laatst gemeten tijdstip in de lopende observatie. Deze gegevens ondersteunen de verdere ontwikkeling van NTLA-2001 als een potentiële eenmalige behandeling om het TTR-gen permanent te inactiveren en het ziekteveroorzakende eiwit te verminderen. Bij de hoogste dosis die is geëvalueerd, resulteerde de behandeling met NTLA-2001 in 1,0 mg/kg in een gemiddelde vermindering van 93% en een maximale vermindering van 98% van het serum-TTR op dag 28 bij de zes behandelde patiënten.

Nu er follow-upgegevens over langere termijn beschikbaar zijn, blijkt dat deze sterke vermindering tot zes maanden aanhoudt, met een waargenomen gemiddelde vermindering van 93%. Bovendien hebben drie patiënten in het 1,0 mg/kg-cohort negen maanden in de follow-up-periode bereikt zonder aanwijzingen van een verlies in TTR-reductie na een enkele dosis. In het cohort van 0,7 mg/kg doses bleef de gemiddelde vermindering van 86% van het serum-TTR die op dag 28 werd waargenomen, ook na zes maanden duurzaam.

Verder hebben de patiënten in de cohorten van 0,1 en 0,3 mg/kg nu een follow-up van 12 maanden bereikt, en er wordt nog steeds een duurzame respons op de behandeling waargenomen. Met name patiënten in het 0,3 mg/kg-cohort behielden een gemiddelde serum-TTR-verlaging van 89% na 12 maanden. Bij alle vier de dosisniveaus werd NTLA-2001 over het algemeen goed verdragen tijdens de follow-upperiode (mediaan van 10 maanden follow-up).

De meeste bijwerkingen waren mild van ernst, met 73% (n = 11) van de patiënten die een maximale ernst van de bijwerking van graad 1 rapporteerden. Er was één mogelijk gerelateerd ernstig ongewenst voorval van braken (graad 3) bij een patiënt met een gelijktijdige medische voorgeschiedenis van gastroparese in de dosisgroep van 1,0 mg/kg. De meest frequente bijwerkingen waren hoofdpijn, infusiegerelateerde reacties, rugpijn, huiduitslag en misselijkheid. Alle infusiegerelateerde reacties werden als mild beschouwd en verdwenen zonder klinische gevolgen.

Het in deel 1 waargenomen veiligheids- en activiteitsprofiel van NTLA-2001 wijst erop dat NTLA-2001 een gunstig therapeutisch venster heeft. Deze gegevens, gecombineerd met farmacokinetische modellering en simulatiegegevens, ondersteunen het gebruik van een vaste dosis van 80 mg in deel 2, die naar verwachting een vergelijkbare blootstelling zal opleveren als de dosis van 1,0 mg/kg. De dosering is aan de gang in deel 2, het uitbreidingscohort met één dosis van de polyneuropathie-afdeling.

De Fase 1 studie, die wordt uitgevoerd door Intellia als de ontwikkelings- en commercialiseringsleider van het programma als onderdeel van een multi-target samenwerking met Regeneron, evalueert NTLA-2001 bij patiënten met ATTRv-PN of ATTR amyloïdose met cardiomyopathie (ATTR-CM). De cardiomyopathie-afdeling, die NTLA-2001 evalueert bij patiënten met hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) klasse I - III, is aan de gang. De bedrijven zijn van plan de eerste tussentijdse gegevens van de cardiomyopathie-arm in de tweede helft van 2022 te presenteren.

De inschrijvingen voor zowel de ATTRv-PN als de ATTR-CM patiëntenpopulaties zullen naar verwachting in 2022 voltooid zijn.