PureTech Health plc kondigde resultaten aan van een gerandomiseerde, dubbelblinde cross-over studie bij gezonde oudere volwassenen die aantonen dat ongeveer 50% minder proefpersonen behandeld met PureTechs LYT-100 (deupirfenidone) gastro-intestinale (GI)-gerelateerde bijwerkingen (AE's) ervoeren in vergelijking met proefpersonen behandeld met pirfenidone (17,4% vs. 34,0%). Pirfenidone is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF), een weesziekte die chronisch en progressief is en leidt tot een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Gebaseerd op deze resultaten, bijkomende data gegenereerd uit PureTechs robuuste LYT-100 klinische programma en recente feedback van de regelgevende instanties, is de Vennootschap van plan om LYT-100 naar een laat stadium van klinische ontwikkeling te brengen voor de behandeling van IPF, te beginnen met een dosis-afhankelijke studie die zes maanden behandeling met LYT-100 evalueert en start in de eerste helft van 2022. PureTech gelooft dat de resultaten van deze studie, samen met een Fase 3 studie, de basis kunnen vormen voor registratie in de VS. LYT-100 is een selectief geduterateerde vorm van pirfenidone dat is ontworpen om de krachtige en klinisch gevalideerde anti-fibrotische en anti-inflammatoire activiteit van pirfenidone te behouden met een gedifferentieerd farmacokinetisch profiel dat zich heeft vertaald in een gunstige verdraagbaarheid, zoals aangetoond door gegevens uit meerdere menselijke klinische studies. Pirfenidon is een van de twee standaardbehandelingen die zijn goedgekeurd voor IPF, samen met nintedanib, die beide effectief zijn maar geassocieerd worden met aanzienlijke GI-gerelateerde verdraagbaarheidsproblemen.1,2 Verdraagbaarheidsproblemen geassocieerd met pirfenidon resulteren in het staken van de behandeling en/of dosisreducties tot onder de door de FDA goedgekeurde dosis van 801 mg driemaal daags (TID), waardoor de effectiviteit bij patiënten met IPF wordt beperkt. De dubbelblinde, gerandomiseerde, cross-over studie evalueerde de verdraagbaarheid van LYT-100 550 mg TID versus pirfenidone 801 mg TID bij 49 gezonde oudere volwassenen in de leeftijd van 60-79 jaar, een leeftijdsgroep die overeenkomt met die van de IPF-patiëntenpopulatie. De dosis van LYT-100 gebruikt in deze studie werd geselecteerd op basis van farmacokinetiek (PK) en modelleringsgegevens uit eerdere studies, die samen suggereren dat 550 mg TID resulteert in vergelijkbare blootstellingsniveaus bereikt met 801 mg TID van pirfenidon. De studie toonde aan dat 38% minder proefpersonen behandeld met LYT-100 bijwerkingen vertoonden in vergelijking met die behandeld met pirfenidon (30,4% vs. 48,9%). Bovendien ondervonden ongeveer 50% minder proefpersonen GI-gerelateerde AEs met LYT-100 in vergelijking met pirfenidone (17,4% vs. 34,0%), met name misselijkheid (15,2% met LYT-100 vs. 29,8% met pirfenidone), wat de meest voorkomende AE geassocieerd met pirfenidone is. Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd in de studie, en er was één bijwerking-gerelateerde staking in elke arm. Hoewel deze studie niet is aangeduid om statistische significantie aan te tonen, levert het bewijs dat LYT-100 het potentieel heeft om een belangrijk verdraagbaarheidsvoordeel te bieden ten opzichte van pirfenidone en helpt het om PureTechs ontwikkelingsplannen met deze therapeutische kandidaat in IPF te informeren. Op basis van de gegevens die tot nu toe zijn gegenereerd en de discussies met de FDA is PureTech van plan om een gestroomlijnd ontwikkelingsprogramma voor LYT-100 in IPF na te streven, gebruikmakend van de efficiëntie van de 505(b)(2) procedure. In de dosis-afhankelijke studie, die naar verwachting in de eerste helft van 2022 zal starten, zullen ongeveer 250 behandelings-naïeve patiënten worden opgenomen om de werkzaamheid van LYT-100 ten opzichte van placebo te evalueren en de relatieve verdraagbaarheid en werkzaamheid ten opzichte van pirfenidone te vergelijken. De geplande studie zal TID dosering van LYT-100 evalueren, ingenomen tijdens de maaltijd. De TID dosering is ontworpen om de maximale geneesmiddelconcentratie (Cmax) te verlagen, waarvan bekend is dat deze correleert met GI-gerelateerde bijwerkingen met pirfenidon, terwijl dezelfde of hogere totale systemische blootstelling (AUC) als pirfenidon behouden blijft. In afwachting van positieve klinische en regelgevende feedback, zal het programma doorgaan naar een Fase 3 studie.