Moderna, Inc. kondigde vooruitgang aan in haar portfolio van mRNA-programma's, gepresenteerd op de jaarlijkse R&D-dag van de onderneming. mRNA Therapeutics Rare Diseases: Proof-of-Concept studies Propionzuuremie: Propionzuuremie (PA) is een zeldzame en ernstige stofwisselingsziekte. PA wordt gekenmerkt door een tekort aan propionyl-CoA carboxylase, een enzym dat betrokken is bij de afbraak van eiwitten, bepaalde vetzuren en andere stoffen.

Dit tekort leidt tot de opbouw van toxische verbindingen die ernstige gezondheidsproblemen kunnen veroorzaken, zoals herhaalde episodes van levensbedreigende stofwisselingscrises en schade aan de hersenen, het zenuwstelsel en het hart. Er is geen goedgekeurde farmacologische therapie voor PA. Moderna's mRNA-therapie voor PA, mRNA-3927, codeert voor twee eiwitten die het lichaam kunnen helpen het ontbrekende enzym aan te maken dat bij PA-patiënten ontbreekt.

De fase 1/2 klinische studie Paramount, die de veiligheid en farmacologie van mRNA-3927 evalueert, is actief bezig met het inschrijven van PA-patiënten. In de studie zijn verschillende belangrijke mijlpalen bereikt. Er zijn meer dan 120 herhaalde intraveneuze doses toegediend aan 10 patiënten.

Tot nu toe wordt mRNA-3927 goed verdragen bij de geteste doses. Tot op heden zijn er geen dosisbeperkende toxiciteit, stopzettingen wegens veiligheid of geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen geweest. Drie van de tien deelnemers aan de studie hebben meer dan een jaar onafgebroken behandeling gekregen.

Alle in aanmerking komende deelnemers hebben besloten de behandeling voort te zetten door deel te nemen aan de Open Label Extension Study. PA wordt gekenmerkt door terugkerende levensbedreigende metabole decompensatiegebeurtenissen (MDE's), klinische crises die optreden bij een opeenhoping van toxische metabolieten. Vanwege de objectieve en ziektebepalende aard van MDE's hebben de regelgevende instanties aanvankelijk steun verleend aan MDE's als een klinisch zinvol, geprefereerd primair klinisch eindpunt voor ontwikkeling.

Volgens voorlopige gegevens was er een afname van het aantal MDE's na behandeling met MRNA-3927. De studie zal doorgaan met het testen van het volgende dosisniveau (0,6 mg/kg IV om de twee weken). Glycogeenstapelingsziekte 1a: Glycogen Storage Disease 1a (GSD1a) is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte.

GSD1a wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym glucose-6-fosfatase (G6Pase-?). G6Pase-? is essentieel voor de afgifte van glucose in het bloed, en is nodig om de bloedsuikerspiegel normaal te houden.

Patiënten met GSD1a kunnen levensbedreigende gebeurtenissen hebben wanneer hun bloedsuikerspiegel te laag is. Ook kunnen zij op lange termijn levercomplicaties krijgen, waaronder mogelijk kanker. Er zijn geen goedgekeurde farmacologische therapieën voor GSD1a.

Jonge kinderen met GSD1a hebben 's nachts sondevoeding nodig en levenslange regelmatige bloedglucosecontrole met strikte naleving van een speciaal dieet van frequente voedingen (elke 4-6 uur) en ongekookt of gemodificeerd maïszetmeel. De zorg voor GSD1a-patiënten vormt een aanzienlijke belasting voor familieleden. Deelnemers zijn gedoseerd in Moderna's fase 1/2 Ba1ance studie waarin een GSD1a therapeutische kandidaat, mRNA-3745, wordt geëvalueerd.

Deze studie is de eerste die de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacologie van een enkele intraveneuze dosis mRNA-3745 bij volwassen deelnemers met GSD1a evalueert. De eerste gegevens over veiligheid en farmacodynamiek zijn consistent en bemoedigend. Bij twee patiënten werd intraveneuze infusie van mRNA-3745 tot op heden goed verdragen, en bleek de duur van het vasten te worden verlengd en de glucose tijdens het vasten te normaliseren.

De inschrijvingen en veiligheidsevaluaties worden voortgezet en de eerste gegevens worden verwacht in 2023. Methylmalonzuuremie: PA en methylmalonic acidemia (MMA) delen een vergelijkbare biologie en ziektepathologie (deficiëntie van een enzym in de propionaatroute) met daaropvolgende accumulatie van toxische metabolieten. MMA is een zeldzame genetische ziekte met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, veroorzaakt door een tekort in een enzym genaamd methylmalonyl-CoA mutase (MUT).

MMA treft vooral kinderen en er bestaat geen goedgekeurde farmacologische therapie. Langetermijncomplicaties van MMA zijn onder meer problemen met de neurocognitieve functie, groeivertraging en hart-, nier- en bloedproblemen. De eerste twee groepen patiënten zijn volledig ingeschreven in Moderna's Landmark Study, een fase 1/2 klinische studie om de veiligheid en farmacologie van mRNA-3705 voor MMA te evalueren. mRNA-3705 is ontworpen om het lichaam te instrueren om de ontbrekende of disfunctionele eiwitten die MMA veroorzaken te herstellen.

Moderna werft deelnemers in het Verenigd Koninkrijk, Canada en de VS. De eerste gegevens van de studie worden verwacht in 2023. Moderna maakt gebruik van gegevens en lessen uit het zeldzame ziekteprogramma en kondigt een nieuwe ontwikkelingskandidaat aan, mRNA-3139, voor ornithine transcarbamylase (OTC) deficiëntie. mRNA-3139 maakt gebruik van dezelfde lipide nanodeeltjes (LNP) als in Moderna's GSD1a programma en is de zesde zeldzame ziekte kandidaat van het bedrijf.

OTC-deficiëntie is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een volledig of gedeeltelijk gebrek aan het OTC-enzym, waardoor ammoniak wordt opgebouwd in het bloed. De klinische presentatie van OTC-deficiëntie is zeer heterogeen, met ernstigere symptomen zoals aanvallen, vergrote lever en ademhalingsmoeilijkheden. In ernstige of niet-reagerende gevallen die leiden tot leverfalen, kan de behandeling bestaan uit levertransplantatie.

Late-stadium Respiratoire Vaccins COVID-19 Boosters Moderna heeft twee boosters op de markt gebracht om aan verschillende behoeften in de grootste markten te voldoen: mRNA-1273.214 en mRNA-1273.222. mRNA-1273.214 is een bivalent COVID-19 boostervaccin dat zowel gericht is tegen de oorspronkelijke stam van SARS-CoV-2 als tegen de zorgwekkende Omicron-variant (BA.1). Klinische proeven toonden aan dat dit boostervaccin de immuunrespons tegen de recentere Omicron-stammen (BA.4 en BA.5) verhoogde.

Zij vonden dat de resultaten vergelijkbaar waren, ongeacht eerdere infectiestatus of leeftijd. Moderna ontwikkelde mRNA-1273.222 in overeenstemming met richtlijnen van de Amerikaanse FDA voor de ontwikkeling van een boostervaccin gericht tegen de Omicron BA.4 en BA.5 varianten, gecombineerd met mRNA-1273. Een fase 2/3 klinische studie voor mRNA-1273.222 is momenteel gaande en volledig ingeschreven.

Moderna heeft de productie van COVID-19 boosters snel opgeschaald en is in augustus begonnen met de levering van doses. Seizoensgebonden influenzavaccinprogramma: Influenza, dat seizoensgebonden is, veroorzaakt aandoeningen aan de luchtwegen en vormt een aanzienlijke belasting voor de gezondheidszorg. Wereldwijd leidt het influenzavirus jaarlijks tot 3-5 miljoen gevallen van ernstige ziekte en 290.000-650.000 influenzagerelateerde sterfgevallen aan de luchtwegen. Ongeveer 8% van de Amerikaanse bevolking ondervindt elk jaar symptomen van influenza, met 140.000-710.000 ziekenhuisopnames en 12.000-52.000 doden per jaar.

mRNA-1010 is een kandidaat-vaccin dat codeert voor hemagglutinine (HA) glycoproteïnen van de vier influenzastammen die door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) worden aanbevolen voor de preventie van influenza. HA is een belangrijke oppervlaktglycoproteïne van influenza die wordt beschouwd als een belangrijk doelwit voor het genereren van brede bescherming tegen influenza en is het primaire doelwit van de momenteel beschikbare influenzavaccins.