De meest voorkomende TEAE was pruritus (24% bij placebo, 33% bij OCA 10 mg, 55% bij OCA 25 mg) en pruritus was de meest voorkomende reden voor het staken van de behandeling. Onafhankelijke groepen deskundigen beoordeelden bepaalde categorieën veiligheidsgebeurtenissen om een blinde beoordeling te geven, zoals specifiek gevraagd door de FDA. Deze omvatten voorvallen met betrekking tot leverveiligheid (exclusief klinische resultaten), cardiovasculaire en renale aandoeningen.

Analyse gedurende vier jaar behandeling toonde aan: De meeste beoordeelde gebeurtenissen op het gebied van leverveiligheid weerspiegelden biochemische veranderingen die gebruikelijk zijn bij patiënten met gevorderde fibrose als gevolg van NASH en, voor de met OCA behandelde armen, de effecten van FXR-agonisme. Er was een numeriek hoger aantal voorvallen met betrekking tot de veiligheid van de lever in de OCA 25 mg arm (111 in placebo, 112 in OCA 10 mg, 140 in OCA 25 mg), waarvan de overgrote meerderheid mild was. In alle behandelingsgroepen was het aantal voorvallen met betrekking tot de leverveiligheid dat hoogstwaarschijnlijk of waarschijnlijk verband hield met IP laag (1 in placebo, 1 in OCA 10 mg, 7 in OCA 25 mg).

Het aantal gevallen dat voldeed aan biochemische criteria van de Wet van Hy was laag en evenwichtig verdeeld over de behandelingsarmen (7 in placebo, 6 in OCA 10 mg, 6 in OCA 25 mg). De frequentie van belangrijke ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE), 4-punts MACE (gedefinieerd als kern-MACE + instabiele angina) en 5-punts MACE (gedefinieerd als kern-MACE + instabiele angina en ziekenhuisopname voor hartfalen) was laag en evenwichtig tussen de behandelingsgroepen. Core MACE: 1,2% in placebo, 0,5% in OCA 10 mg, 1,3% in OCA 25 mg 4-punts MACE: 1,5% in placebo, 1,0% in OCA 10 mg, 1,6% in OCA 25 mg 5-punts MACE: 1,8% in placebo, 1,0% in OCA 10 mg, 1,6% in OCA 25 mg Er was één beoordeeld cardiovasculair overlijden in elk van de drie behandelingsgroepen. Het aantal nierincidenten dat ter beoordeling werd voorgelegd was evenwichtig verdeeld over de behandelingsarmen (33 in placebo, 34 in OCA 10 mg, 33 in OCA 25 mg).

Bovendien was het aantal voorvallen dat werd beoordeeld als acute nierschade laag en evenwichtig over de behandelingsarmen verdeeld (3 in placebo, 0 in OCA 10 mg, 3 in OCA 25 mg). Aanvullende ongewenste voorvallen van speciaal belang (AESI's) werden ook geregistreerd en gecontroleerd: In overeenstemming met het bekende werkingsmechanisme werden hogere percentages galblaasgerelateerde voorvallen, waaronder galstenen, gezien in de OCA-armen (4,0% in placebo, 5,2% in OCA 10 mg, 7,6% in OCA 25 mg). Ernstige galblaasgerelateerde voorvallen, meestal cholecystitis, waren laag in alle behandelingsgroepen (0,7% in placebo, 1,0% in OCA 10 mg, 2,5% in OCA 25 mg).

De percentages hyperglykemie of verergering van diabetes waren evenwichtig over de behandelingsgroepen verdeeld (23,0% in placebo, 27,0% in OCA 10 mg, 24,3% in OCA 25 mg). In totaal werden 5 gevallen van diabetische ketoacidose (DKA) gemeld in alle armen (1 in placebo, 2 in OCA 10 mg, 2 in OCA 25 mg). De incidentie van pancreatitis TEAE's was laag en evenwichtig over de studiearmen verdeeld (0,8% in placebo, 0,6% in OCA 10 mg, 1,0% in OCA 25 mg).

In de placebo-arm was er één fataal geval van pancreatitis. Het percentage stenen in de urinewegen was vergelijkbaar in alle groepen (3,9% in placebo, 3,8% in OCA 10 mg, 3,4% in OCA 25 mg). In overeenstemming met het werkingsmechanisme als een FXR-agonist, werd OCA-behandeling geassocieerd met een stijging van LDL in maand 1, die terugkeerde naar bijna-nulwaarden in maand 12.

Patiënten die begonnen met een statine zagen een snellere afname tot bijna de uitgangswaarden. Veranderingen in andere bloedwaarden, waaronder GGT (gamma-glutamyl transferase), AST (aspartaat aminotransferase) en ALT (alanine aminotransferase) lieten ook verbeteringen zien, wat de dosis-respons van OCA ondersteunt. OCA is niet goedgekeurd voor de behandeling van NASH door enige regelgevende instantie in welk land dan ook en wordt beschouwd als een onderzoeksbehandeling voor deze indicatie.

REGENERATE (Randomized Global Phase 3 Study to Evaluate the Impact on NASH with Fibrosis of Obeticholic Acid Treatment) is een lopend Fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multicenter, internationaal onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van obeticholzuur (OCA) op klinische resultaten wordt beoordeeld bij patiënten met leverfibrose als gevolg van NASH. Een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse werd uitgevoerd bij 931 proefpersonen die een leverbiopsie hadden op maand 18 om het effect van OCA op de leverhistologie te beoordelen in vergelijking met biopsies op de basislijn. REGENERATE is volledig ingeschreven met 2.480 gerandomiseerde deelnemers en zal naar verwachting doorgaan met het verzamelen van gegevens over de incidentie van klinische uitkomsten voor verificatie en beschrijving van klinisch voordeel.

Het primaire eindpunt van de studie zal het effect van de behandelgroep (placebo, OCA 10 mg of OCA 25 mg per dag) op sterfte door alle oorzaken en levergerelateerde klinische resultaten vergelijken, evenals op de veiligheid op lange termijn.