Intellia Therapeutics, Inc. en Regeneron Pharmaceuticals, Inc. hebben positieve tussentijdse resultaten aangekondigd van een lopend Fase 1 klinisch onderzoek van NTLA-2001, een in vivo CRISPR/Cas9 genoom editing therapie in ontwikkeling als een single-dose behandeling voor transthyretine (ATTR) amyloïdose. De tussentijdse gegevens omvatten 12 volwassen patiënten met ATTR amyloïdose met cardiomyopathie (ATTR-CM) met New York Heart Association (NYHA) klasse I – III hartfalen. Enkele doses van 0,7 mg/kg en 1,0 mg/kg NTLA-2001 werden toegediend via intraveneuze infusie, en voor elke patiënt werd de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de serum transthyretine (TTR) eiwitconcentratie gemeten.

Deze diepgaande verlagingen van het serum TTR hielden stand gedurende de gehele observatieperiode, met een follow-up van de patiënten van twee tot zes maanden vanaf de afsluitdatum van de gegevens op 1 juli 2022. Deze gegevens ondersteunen het potentieel van NTLA-2001 als een eenmalige behandeling om het TTR-gen permanent te inactiveren en het ziekteverwekkende eiwit bij mensen met ATTR-CM te verminderen. Op beide dosisniveaus werd NTLA-2001 over het algemeen goed verdragen.

Twee van de 12 patiënten meldden voorbijgaande infusiereacties, de enige waargenomen behandelingsgerelateerde bijwerking. Eén patiënt in het NYHA klasse III-cohort met een dosis van 0,7 mg/kg kreeg een infusiegerelateerde reactie van graad 3, die zonder klinische gevolgen verdween. Volgens het studieprotocol werd deze groep vervolgens uitgebreid van drie naar zes patiënten om de veiligheid bij dit dosisniveau verder te karakteriseren.

Geen bijkomende patiënten in het NYHA klasse III-cohort met 0,7 mg/kg dosis meldden een behandelingsgerelateerd ongewenst voorval. Er werden geen klinisch significante leverbevindingen waargenomen bij beide dosisniveaus. De Fase 1 studie, uitgevoerd door Intellia als ontwikkelaar en commercialisator van het programma als onderdeel van een multi-target samenwerking met Regeneron, evalueert NTLA-2001 bij patiënten met ATTR-CM of erfelijke ATTR amyloïdose met polyneuropathie (ATTRv-PN).

Er is een protocolwijziging ingediend om een vaste dosis van 0,7 mg/kg te evalueren in het dosisuitbreidingsgedeelte, waarbij de inschrijving in beide armen naar verwachting eind 2022 zal zijn voltooid, afhankelijk van feedback van de regelgevende instanties. NTLA-2001, gebaseerd op de Nobelprijswinnende CRISPR/Cas9-technologie, zou mogelijk de eerste behandeling met één dosis voor ATTR amyloïdose kunnen zijn. NTLA-2001 is de eerste CRISPR-therapiekandidaat die systemisch, of via een ader, kan worden toegediend om genen in het menselijk lichaam te bewerken.

Intellia's gepatenteerde niet-virale platform maakt gebruik van lipide nanodeeltjes om in de lever een tweedelig genoombewerkingssysteem af te leveren: specifiek geleider-RNA voor het ziekmakende gen en boodschapper-RNA dat codeert voor het Cas9-enzym, dat de precisiebewerking uitvoert. Robuuste preklinische gegevens, die een diepe en langdurige vermindering van transthyretine (TTR) laten zien na in vivo inactivatie van het doelgen, ondersteunen het potentieel van NTLA-2001 als een therapeutisch middel voor eenmalige toediening. Intellia leidt de ontwikkeling en commercialisering van NTLA-2001 als onderdeel van een samenwerking met Regeneron op het gebied van ontdekking, ontwikkeling en commercialisering van meerdere doelen.

De wereldwijde Fase 1 studie is een open-label, multi-center, tweedelige studie van NTLA-2001 bij volwassenen met erfelijke transthyretine amyloïdose met polyneuropathie (ATTRv-PN) of transthyretine amyloïdose met cardiomyopathie (ATTR-CM). Transthyretine amyloïdose, of ATTR amyloïdose, is een zeldzame, progressieve en dodelijke ziekte. Erfelijke ATTR (ATTRv) amyloïdose treedt op wanneer iemand wordt geboren met mutaties in het TTR-gen, waardoor de lever structureel abnormaal transthyretine (TTR) eiwit produceert dat de neiging heeft verkeerd te vouwen.

Deze beschadigde eiwitten stapelen zich op als amyloïd in het lichaam, wat ernstige complicaties veroorzaakt in verschillende weefsels, waaronder het hart, de zenuwen en het spijsverteringsstelsel. ATTRv amyloïdose uit zich voornamelijk als polyneuropathie (ATTRv-PN), wat kan leiden tot zenuwschade, of cardiomyopathie (ATTRv-CM), wat kan leiden tot hartfalen. Sommige mensen zonder de genetische mutatie produceren niet-gemuteerde, of wild-type TTR-eiwitten die na verloop van tijd instabiel worden, misvouwen en aggregeren in ziekteverwekkende amyloïde afzettingen.

Deze aandoening, die wild-type ATTR (ATTRwt) amyloïdose wordt genoemd, tast vooral het hart aan. Wereldwijd zijn er naar schatting 50.000 mensen met ATTRv amyloïdose en tussen de 200.000 en 500.000 mensen met ATTRwt amyloïdose.