ImmaticsN.V. heeft de behandeling aangekondigd van de eerste patiënt in haar Fase 1b expansiecohort C (NCT03686124) waarin IMA203CD8 wordt geëvalueerd, de 2e generatie TCR-T monotherapie-aanpak van het bedrijf waarbij een eigen CD8aß co-receptor wordt toegevoegd aan PRAME-specifieke IMA203 T-cellen. De CD8 co-receptor speelt een belangrijke rol tijdens de T-cel antigeenherkenning en T-celactivering, waardoor de CD8 en CD4 T-cellen effectief bij de anti-tumorrespons betrokken kunnen worden. De 2de generatie TCR-T IMA203CD8 heeft tot doel de diepte en de duurzaamheid van de anti-tumorresponsen en de klinische resultaten van TCR-T gericht tegen PRAME bij patiënten met vaste kankers verder te verbeteren.

PRAME komt veel voor bij verschillende indicaties, wat het potentieel van het programma om een brede patiëntenpopulatie te bereiken ondersteunt. Het belang van CD4 T-cellen voor de duur van de respons is door Immatics aangetoond in preklinische tests, waar IMA203CD8 een verhoogde werkzaamheid en verlengde antitumoractiviteit liet zien in vergelijking met IMA203 alleen. Deze bevindingen sluiten aan bij een groeiende hoeveelheid literatuur over CD19 CAR-T-cellen bij hematologische kankers, die wijzen op een relevante rol van gemanipuleerde CD4 T-cellen bij het handhaven van duurzame anti-tumorresponsen gedurende een lange periode.

Immatics' eigen lentivirale vector maakt het mogelijk CD4 en CD8 T-cellen te engineeren met de PRAME-specifieke IMA203 TCR en een CD8aß construct. In de preklinische studies heeft deze aanpak functionele superioriteit laten zien ten opzichte van meerdere andere CD8 constructen in combinatie met de PRAME-specifieke IMA203 TCR. Immatics heeft met succes een eigen 4-in-1 vector ontwikkeld die zowel IMA203 TCRa en TCRß als CD8a en CD8ß ketens bevat met behoud van een hoge transductiesnelheid, waardoor de uitdagingen die gepaard gaan met het verhogen van de payload van de lentivirale vector omzeild worden.

Het IMA203CD8 fase 1b dosis-uitbreidingscohort zal naar verwachting tot 24 patiënten met verschillende soorten solide tumoren opnemen, verdeeld over verschillende klinische studiesites in de VS en in Duitsland. Na gepersonaliseerde productie en lymfodepletie zullen de patiënten een enkele dosis IMA203CD8 krijgen. In eerste instantie zullen 3 patiënten behandeld worden met dosisniveau 3 (DL3, tot 0,48 miljard totaal getransduceerde T-cellen per m² lichaamsoppervlak), voordat patiënten behandeld worden met de voorlopig aanbevolen Fase 2-dosis, DL4 (tot 1,2 miljard totaal getransduceerde cellen per m² lichaamsoppervlak).

De primaire doelstelling van dit Fase 1b cohort is het evalueren van het veiligheidsprofiel van IMA203CD8. Secundaire doelstellingen zijn onder meer de evaluatie van de initiële anti-tumoractiviteit en de biologische activiteit. De 2e generatie TCR-T IMA203CD8 maakt deel uit van de strategie van Immatics om het volledige klinische potentieel van IMA203 TCR-T gericht tegen PRAME te realiseren.

Deze strategie omvat drie Fase 1b-uitbreidingscohorten, die allemaal in de eerste helft van 2022 zijn gestart en voortbouwen op de veelbelovende vroege klinische resultaten tijdens de Fase 1a-studie van het bedrijf. Tussentijdse gegevens toonden een 50% objectieve respons (8/16 patiënten) over verschillende solide tumorindicaties, waaronder melanoom, hoofd-halskanker, uveaal melanoom en synoviaal sarcoom. Cohort A – IMA203 als monotherapie in de voorlopige, aanbevolen Fase 2 dosis (RP2D) plus verkenning van een hoger dosisniveau DL5 (tot 4.7 miljard getransduceerde CD8 T-cellen per m² lichaamsoppervlak), Cohort B – IMA203 in combinatie met een immuuncheckpointremmer, Opdivo® (nivolumab), Cohort C – IMA203CD8, een 2e generatie monotherapie waarbij IMA203 getransduceerd wordt met een CD8 co-receptor.

Elk Fase 1b expansiecohort is ontworpen om het waargenomen objectieve responspercentage te evalueren, de duurzaamheid van de respons aan te tonen en de basis te leggen voor het binnengaan van registratiestudies. De volgende gegevensuitlezing voor het IMA203-monotherapiecohort in RP2D wordt verwacht in 2H 2022 en een eerste gegevensuitlezing voor Cohort B en Cohort C is gepland voor YE2022.