Exelixis, Inc. kondigde resultaten aan van een uitbreidingscohort van de fase 1b/2 STELLAR-001 studie waarin zanzalintinib alleen of in combinatie met atezolizumab (Tecentriq®?) wordt geëvalueerd bij patiënten met eerder behandelde uitgezaaide colorectale kanker (CRC). De bevindingen worden gepresenteerd tijdens Poster Session C: Cancers of the Colon, rectum and Anus, om 7:00 a.m. PT op 25 januari tijdens het American Society of Clinical Oncology 2025 Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI 2025). Dit cohort van de STELLAR-001 studie omvatte 107 patiënten die 1:1 gerandomiseerd waren om single-agent zanzalintinib of zanzalintinib in combinatie met atezolIZumab te ontvangen.
De patiënten hadden niet-resectabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd RAS wild-type CRC dat niet-microsatellietinstabiel of niet-mismatch repair-deficiënt was. Het mediane aantal voorafgaande behandelingslijnen was 3,0 voor patiënten die alleen met zanzalintinib werden behandeld en 2,5 voor patiënten die werden behandeld met zanzalintinib in combinatie met atezolizumab. Respectievelijk 32% en 31% van de patiënten had geen levermetastasen in baseline scans.
Zowel de progressievrije overleving (PFS) als de algehele overleving (OS) werden numeriek verbeterd door de toevoeging van atezolizumab aan zanzalintinib. Graad 3/4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AEs) traden op bij 40% van de patiënten die zanzalintinib alleen kregen en 48% van de patiënten die zanzalintinib in combinatie met atezolizumab kregen. Er deed zich in elke groep één graad 5 behandelingsgerelateerde AE voor, die beide ook door de onderzoeker werden aangemerkt als gerelateerd aan de onderzochte ziekte.
Zanzalintinib werd gestaakt bij 19% van de patiënten die zanzalintinib alleen kregen en bij 30% van de patiënten die zanzalintinib in combinatie met atezolizumab kregen. Behandelingsgerelateerde AEs die leidden tot stopzetting van een geneesmiddel traden op bij respectievelijk 8% en 19% van de patiënten. STELLAR-001 (NCT03845166) is een wereldwijde, open-label fase 1b/2 studie van zanzalintinib als enkelvoudig middel of in combinatie met atezolizumab bij patiënten met inoperabele lokaal gevorderde of metastatische vaste tumoren.
De studie is verdeeld in twee delen: een dosis-escalatiefase en een uitbreidingscohortfase. De uitbreidingscohorten die zanzalintinib (100 mg) evalueren als enkelvoudig middel of in combinatie met atezolizumab omvatten ook patiënten met clear cell renaalcelcarcinoom (RCC), non-clear cell RCC, borstkanker die hormoonreceptorpositief en HER-2-negatief is en castratieresistente prostaatkanker. De wereldwijde fase 3-studie, STELLAR-303, evalueert zanzalintinib (100 mg) in combinatie met atezolizumab in vergelijking met regorafenib bij patiënten met metastatisch, refractair niet-microsatellietinstabiel hoog of niet-mismatch repair-deficiënt CRC.
Het primaire eindpunt in het onderzoek is OS bij patiënten zonder actieve levermetastasen. Als de OS positief is in de populatie van patiënten zonder levermetastasen, zal het onderzoek de OS evalueren in de intent-to-treat populatie die patiënten met en zonder levermetastasen omvat. De studie voltooide de inschrijving in het derde kwartaal van 2024, en voorlopige resultaten worden verwacht in de tweede helft van 2025, afhankelijk van het aantal studiegebeurtenissen.
Zanzalintinib is een orale tyrosinekinaseremmer van de derde generatie die de activiteit remt van receptortyrosinekinasen die betrokken zijn bij de groei en verspreiding van kanker, waaronder VEGF-receptoren, MET, AXL en MER. Deze receptortyrosinekinases zijn betrokken bij zowel de normale cellulaire functie als bij pathologische processen zoals oncogenese, metastase, tumorangiogenese en resistentie tegen meerdere therapieën, waaronder immuuncheckpointremmers. Met zanzalintinib probeerde Exelixis voort te bouwen op haar uitgebreide ervaring met het doelprofiel van cabozantinib, het geneesmiddel van het bedrijf, en tegelijkertijd belangrijke kenmerken te verbeteren, waaronder de farmacokinetische halfwaardetijd.
Zanzalintinib wordt momenteel ontwikkeld voor de behandeling van vergevorderde solide tumoren, waaronder urogenitale, colorectale en hoofd-halskanker. Naar verwachting zal in de eerste helft van 2025 een fase 3-pivotaalonderzoek worden gestart waarin zanzalintinib wordt geëvalueerd in vergelijking met everolimus als eerste orale therapie bij patiënten met gevorderde neuro-endocriene tumoren (NET), ongeacht de plaats van herkomst.