Daiichi Sankyo en Sarah Cannon Research Institute (SCRI) hebben aangekondigd dat uitgebreide follow-upgegevens van een fase 1/2-studie van DS-7300, een specifiek ontworpen potentieel eerste in zijn klasse op B7-H3 gericht DXd-antilichaam-drugconjugaat (ADC), veelbelovende duurzame tumorrespons blijven vertonen bij patiënten met verschillende soorten zwaar behandelde kankers, waaronder long-, prostaat- of slokdarmkanker. Deze gegevens werden gepresenteerd in een Proffered Paper-sessie (Abstract #453O) op het congres van de European Society of Medical Oncology (#ESMO22). B7-H3 komt tot overexpressie in een groot aantal kankersoorten, waaronder long-, prostaat- en slokdarmkanker, en er is aangetoond dat de overexpressie ervan correleert met een slechte prognose in sommige kankersoorten, waardoor B7-H3 een veelbelovend therapeutisch doelwit is.

Er werd een respons van 32% (95% CI: 24-41) waargenomen met 38 reacties (33 bevestigd; 28%; 95% CI: 20-37) bij 118 patiënten met verschillende vaste tumoren waaronder kleincellig longkanker (SCLC), plaveiselachtig niet-kleincellig longkanker (NSCLC), metastatisch castratieresistent prostaatkanker (CRPC), slokdarm plaveiselcelcarcinoom (ESCC), hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) of endometriumkanker die doses DS-7300 kregen variërend van 4.8 mg/kg tot 16,0 mg/kg. Werkzaamheidsanalyses voor longkankersubgroep - In twee subgroepen van patiënten met gevorderde longkanker werden responspercentages van 58% (95% CI: 33-80) en 40% (95% CI: 5-85) waargenomen bij patiënten met respectievelijk SCLC (n=19) en squameuze NSCLC (n=5). Elf reacties (10 bevestigd; 53%; 95% CI: 29-76) werden gezien bij patiënten met SCLC en twee bevestigde reacties (40%; 95% CI: 5-85) werden gezien bij patiënten met squameus NSCLC.

De mediane duur van de respons (DOR) was 5,5 maanden (95% CI: 2,8-NR) bij patiënten met SCLC en 4,3 maanden (95% CI: 3,1-NR) bij patiënten met squameus NSCLC. De mediane follow-up was 4,9 maanden (95% CI: 3,3-8,8) bij patiënten met SCLC en 1,7 maanden (95% CI: 0,3-5,2) bij patiënten met squameus NSCLC. Prostaatsubset werkzaamheidsanalyse - Een respons van 33% (95% CI: 21-47) werd waargenomen in een subset van patiënten in de dosisescalatie- en uitbreidingscohorten met metastatisch CRPC (n=54).

Achttien responsen (15 bevestigd; 28%; 95% CI: 17-42) werden gezien bij patiënten met gemetastaseerde CRPC en de mediane DOR was 4,4 maanden (95% CI: 2,7-NR). De mediane follow-up was 9,3 maanden (95% CI: 7,5-10,6). Voor gemetastaseerde CRPC had 46% van de patiënten levermetastasen op de basislijn, waarvan 40% van de patiënten een respons had.

Esophageal Subset Efficacy Analysis - Een respons van 23% (95% CI: 8-45) werd waargenomen in een subset van patiënten in de dosisescalatie- en uitbreidingscohorten met ESCC (n=22). Vijf responsen (vier bevestigd; 18%; 95% CI: 5-40) werden gezien bij patiënten met ESCC en de mediane DOR was 2,8 maanden (95% CI: 2,6-NR). De mediane follow-up was 7,7 maanden (95% CI: 3,3-10,9).

Algemene veiligheid - De veiligheid en verdraagbaarheid van DS-7300 waren consistent met de eerder gerapporteerde onderzoeksresultaten. De meest voorkomende bijwerkingen (TEAE's) die bij >10% van alle patiënten (n=147) werden gemeld, waren misselijkheid (63%), anemie (33%), infusiegerelateerde reactie (32%), verminderde eetlust (31%), vermoeidheid (30%), braken (30%), diarree (16%), pyrexie (16%), constipatie (14%), koude rillingen (13%) en uitdroging (11%). TEAE's van graad 3 traden op bij 66 patiënten (45%), waarvan de meest voorkomende anemie (19%), neutropenie (4%), misselijkheid (3%), pneumonie (3%) en verlaagd aantal neutrofielen (3%) waren.

Twee graad 1 en vier graad 2 behandelingsgerelateerde interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis voorvallen werden gemeld bij de 12,0 mg/kg dosis en één graad 5 ILD voorval werd eerder gemeld bij de 16,0 mg/kg dosis, die werd stopgezet vanwege veiligheidsproblemen. Deze ILD-gebeurtenissen werden door een onafhankelijke beoordelingscommissie beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd. Twee gevallen van ILD/pneumonitis zijn momenteel in behandeling.

Behandelingsonderbrekingen wegens TEAE's deden zich voor bij 8% van de patiënten. Patiënten die deelnamen aan zowel de dosisescalatie- als de dosisuitbreidingsonderdelen van de studie voor de doses van 4,8 mg/kg tot 16,0 mg/kg DS-7300 ontvingen een mediaan van vijf eerdere therapielijnen (range, 0-14). Bij het afsluiten van de gegevens op 30 juni 2022 werden 35 patiënten (24%) nog steeds behandeld met DS-7300, waaronder acht patiënten (40%) met SCLC, 17 patiënten (23%) met gemetastaseerde CRPC, vier patiënten (15%) met ESCC en vijf patiënten (56%) met squameus NSCLC.

Het uitbreidingscohort bij patiënten met squameus NSCLC blijft open voor inschrijving. DS-7300 Fase 1/2 Studie - Deze eerste-in-human, open-label fase 1/2 studie evalueert de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige activiteit van DS-7300 bij volwassen patiënten met gevorderde/onresectabele of metastatische vaste tumoren die refractair of onverdraaglijk zijn voor standaardbehandeling of voor wie geen standaardbehandeling bestaat. Het fase 1-gedeelte van de studie (dosisescalatie) beoordeelt de veiligheid en verdraagbaarheid van toenemende doses DS-7300 om de maximaal verdragen dosis (MTD) of aanbevolen dosis voor uitbreiding (RDE) te bepalen.

Aan dit deel van de studie namen 81 patiënten deel met gevorderde/onresectabele of gemetastaseerde SCLC, squameus NSCLC, gemetastaseerde CRPC, ESCC, HNSCC, blaaskanker, sarcoom, endometriumkanker, melanoom of borstkanker. Het fase 2-gedeelte van de studie (dosisuitbreiding) evalueert de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige activiteit van DS-7300 bij de RDE van 12,0 mg/kg bij patiënten met squameus NSCLC, gemetastaseerde CRPC of ESCC. Het dosisescalatiegedeelte van de studie evalueert de dosislimiterende toxiciteit en veiligheid.

Het dosisuitbreidingsgedeelte van de studie evalueert ORR, DOR, ziektecontrole, progressievrije overleving, totale overleving en veiligheid. Farmacokinetische eindpunten, verkennende biomarker en immunogeniciteitseindpunten zullen ook worden beoordeeld. De inschrijving van patiënten in het squameuze NSCLC-cohort van het dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek is nog gaande in Azië en Noord-Amerika.

B7-H3 is een transmembraaneiwit dat behoort tot de B7-familie, waartoe ook PD-L1 behoort.6 B7-H3 komt tot overexpressie in een groot aantal kankersoorten, waaronder long-, prostaat- en slokdarmkanker, en er is aangetoond dat de overexpressie ervan correleert met een slechte prognose bij sommige kankersoorten, waardoor B7-H3 een veelbelovend therapeutisch doelwit is. Momenteel zijn er geen op B7-H3 gerichte geneesmiddelen goedgekeurd voor de behandeling van enige vorm van kanker.