CANbridge Pharmaceuticals Inc. kondigde top-line resultaten aan van een Fase 1 single ascending dose (SAD) studie van CAN106, een nieuw, langwerkend, anti-C5 complement recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat in ontwikkeling is voor de behandeling van complement-gemedieerde ziekten, bij 31 gezonde vrijwilligers in Singapore. In deze placebogecontroleerde studie werden achtereenvolgens zes dosiscohorten (0,25, 0,75, 2, 4, 8 en 12 mg/kg CAN106) onderzocht, die gedurende ten minste 112 dagen werden gevolgd. CAN106 bleek veilig te zijn en goed verdragen te worden, met meestal milde of matige bijwerkingen en geen geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen. CAN106 vertoonde een dosisafhankelijke en lineaire farmacokinetische blootstelling met een lage variabiliteit tussen proefpersonen en een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 32 dagen. Binnen 24 uur na toediening leidde CAN106 tot dosisafhankelijke vermindering van vrij C5, een belangrijk complementproteïne dat nodig is voor activering van de complementroute, en tot remming van CH50, een ex vivo bepaling van serum hemolytische activiteit die de activiteit van de klassieke en terminale complementroutes meet. Alle proefpersonen in de hoogste twee doseringscohorten vertoonden >99% reductie in vrij C5. Proefpersonen in deze twee cohorten hadden ook een >90% remming van CH50, die 2 tot 4 weken aanhield, waarbij de meerderheid de ondergrens van de CH50-activiteitskwantificering bereikte. De drempel van CH50 >90% inhibitie is gebruikt om een volledige blokkade van de klassieke en terminale complementroutes aan te geven. Het complementsysteem maakt deel uit van het aangeboren immuunsysteem dat, wanneer het ontregeld is, betrokken is bij de pathofysiologie van talrijke zeldzame ziekten. C5 is een klinisch gevalideerd doelwit voor verscheidene complement-gemedieerde ziekten. CANbridge heeft in China goedkeuring gekregen voor het starten van een Fase 1b/2 studie met CAN106 bij patiënten met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie, een zeldzame, verworven en levensbedreigende ziekte waarbij het complementsysteem de rode bloedcellen vernietigt (hemolyse). In vele delen van de wereld is de toegang tot de markt voor anti-C5-therapieën beperkt. In China zijn er momenteel geen goedgekeurde langwerkende behandelingen voor PNH. CAN106 werd samen met WuXi Biologics ontwikkeld in het kader van een strategisch partnerschap voor zeldzame ziekten. CANbridge bezit de exclusieve wereldwijde ontwikkelings- en commercialiseringsrechten en is van plan CAN106 wereldwijd te ontwikkelen voor PNH, alsook voor andere complement-gemedieerde ziekten waarbij de activering van het C5-eiwit betrokken is. De studie, ”Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek van een enkele stijgende dosis van CAN106, intraveneus toegediend bij gezonde proefpersonen,” was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, enkele dosis escalatiestudie van CAN106 bij 31 gezonde proefpersonen (23 kregen CAN106 en 8 kregen placebo) uitgevoerd op een enkele locatie in Singapore. De doelstellingen waren het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van eenmalige escalatiedoses van CAN106, het karakteriseren van het PK- en PD-profiel van CAN106 en het evalueren van de immunogeniciteit van CAN106. Het dosisbereik was 0,25 mg/kg – 12 mg/kg, en de follow-up was tussen 112 en 196 dagen. CAN106 is een nieuw, langwerkend recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan C5, een belangrijke component van het complementsysteem, en dit neutraliseert. Door de splitsing van C5 in C5a en C5b te voorkomen, moet CAN106 de C5b-afhankelijke vorming en activering van het membraanaanvalcomplex op vatbare celoppervlakken voorkomen, met als gevolg cellyse (vernietiging), die in het geval van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie bestaat uit rode bloedcellen. CAN106 werkt stroomafwaarts van C3 in de complementroute, waardoor de aanmaak van C3a en C3b, die belangrijk zijn voor de aangeboren immuniteit, in stand wordt gehouden. CAN106 heeft een gunstig PK/PD-profiel, veiligheid en verdraagbaarheid aangetoond, wat erop wijst dat CAN106 het potentieel heeft om C5 effectief te remmen bij patiënten met bepaalde complement-gemedieerde ziekten. Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie behoort tot een groep van dodelijke en zeldzame aandoeningen die optreden wanneer het complementsysteem, een onderdeel van het immuunsysteem dat helpt microben en beschadigde cellen op te ruimen door hun celmembranen aan te vallen, ontregeld is. Bij patiënten met PNH zijn de eiwitten die hun rode bloedcellen normaal beschermen niet aanwezig, waardoor deze beschadigde cellen vatbaar zijn voor de aanval van het complement, wat resulteert in hun vernietiging. Dit leidt tot ernstige bloedarmoede, trombo-embolie, gastro-intestinale pijn en disfunctie, vermoeidheid, hartfalen, pulmonale hypertensie, nierfunctiestoornissen en uiteindelijk de dood. Behandelingsmogelijkheden zijn steroïden, allogene beenmergtransplantatie, de anti-C5 monoklonale antilichamen eculizumab en ravulizumab, en de C3-remmer pegcetacoplan. PHN is een verworven genetische aandoening die zich op elke leeftijd kan voordoen, ongeacht geslacht of ras, maar die zich meestal voordoet bij volwassenen in de leeftijd van 30 tot 40 jaar en levenslang aanhoudt. De incidentie van PNH in Westerse landen wordt geschat op 1 tot 2 per miljoen mensen per jaar. In Azië is het cijfer ongeveer 10 per miljoen mensen per jaar, volgens de 2019 China Rare Diseases Diagnosis and Treatment Guide. Er is slechts één C5-gerichte monoklonale therapie goedgekeurd in China, waar de kosten ook een belemmerende factor zijn.