Biogen Inc. heeft aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een New Drug Application (NDA) heeft aanvaard voor tofersen, een onderzoeksgeneesmiddel voor superoxide dismutase 1 (SOD1) amyotrofische laterale sclerose (ALS). De aanvraag is met voorrang beoordeeld en heeft een Prescription Drug User Fee Act-actiedatum van 25 januari 2023 gekregen. De FDA heeft opgemerkt dat zij momenteel een vergadering van het Raadgevend Comité voor deze aanvraag plant, op een nog vast te stellen datum.

De gemiddelde levensverwachting voor mensen met ALS is drie tot vijf jaar vanaf het begin van de symptomen. Er is momenteel geen gerichte behandeling voor SOD1-ALS. Biogen vraagt goedkeuring voor tofersen volgens het versnelde goedkeuringspad van de FDA, gebaseerd op het gebruik van neurofilamenten als een surrogaatbiomarker waarvan redelijkerwijs te verwachten valt dat hij klinisch voordeel voorspelt. Neurofilamenten zijn normale eiwitten die in gezonde neuronen worden aangetroffen, maar die in bloed en hersenvocht verhoogd zijn wanneer schade is toegebracht aan neuronen of hun axonen, en die een marker van neurodegeneratie zijn. Bij ALS is gebleken dat hogere niveaus van neurofilamenten een snellere achteruitgang van de klinische functie en een kortere overleving voorspellen.3 De resultaten van de Tofersen-studie wijzen op verminderingen van neurofilamenten die voorafgingen aan en voorspelde vertraging van de achteruitgang van maatregelen van klinische en ademhalingsfunctie, kracht, en levenskwaliteit.

Biogen zet zich in voor de voortzetting van de gegevensgeneratie en de afronding van het bevestigende gegevenspakket met de FDA. De tofersen NDA bevat resultaten van een fase 1-studie bij gezonde vrijwilligers, een fase 1/2-studie waarin oplopende doseringsniveaus worden geëvalueerd, de fase 3 VALOR-studie, en de open-label-extensie (OLE) studie. Ook zijn de meest recente geïntegreerde 12-maandenresultaten van VALOR en de OLE-studie opgenomen, die onlangs op de jaarvergadering van het European Network to Cure ALS (ENCALS) zijn gepresenteerd.

Zoals eerder gemeld in oktober 2021, heeft VALOR, een fase 3 gerandomiseerde studie van zes maanden, niet voldaan aan het primaire eindpunt van verandering van de basislijn tot week 28 in de Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale. Er werden echter trends van verminderde ziekteprogressie op meerdere secundaire en exploratieve eindpunten waargenomen. De geïntegreerde gegevens over 12 maanden toonden aan dat vroegere start van tofersen leidde tot aanhoudende verminderingen van neurofilament, een marker van neurodegeneratie en vertraagde achteruitgang over meerdere werkzaamheidseindpunten.

In de 12-maandengegevens waren de meest voorkomende adverse events (AE's) bij deelnemers die tofersen kregen in VALOR en de OLE-studie hoofdpijn, procedurepijn, vallen, rugpijn en pijn in de extremiteiten. De meeste AEs in zowel VALOR als de OLE waren mild tot matig van ernst. Ernstige neurologische voorvallen, waaronder myelitis, radiculitis, aseptische meningitis, en papilledema, werden gemeld bij 6,7% van de deelnemers die tofersen kregen in VALOR en de OLE.

Tijdens de evaluatieperiode van de FDA zal Biogen zijn programma voor vroege toegang tot tofersen, met nu deelnemers in meer dan een dozijn landen, handhaven. De open-label uitbreiding en de fase 3 ATLAS studie bij presymptomatische personen met een genetische mutatie van SOD1 blijven lopen. Biogen houdt zich actief bezig met andere regelgevende instanties in de wereld en zal updates geven wanneer dat nodig is.

Tofersen is een antisense-geneesmiddel dat geëvalueerd wordt voor de potentiële behandeling van SOD1-ALS. Tofersen bindt zich aan SOD1-mRNA, waardoor het door RNase-H kan worden afgebroken in een poging om de synthese van de SOD1-eiwitproductie te verminderen. Naast de lopende open-label-uitbreiding van VALOR wordt tofersen bestudeerd in de fase 3-studie ATLAS, die is opgezet om te evalueren of tofersen het klinische begin kan vertragen wanneer het wordt gestart bij presymptomatische personen met een genetische SOD1-mutatie en biomarkerbewijs van ziekteactiviteit.

Biogen heeft tofersen van Ionis Pharmaceuticals Inc. in licentie gekregen in het kader van een samenwerkingsovereenkomst voor ontwikkeling en licentie. Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een zeldzame, progressieve en dodelijke neurodegeneratieve ziekte die leidt tot het verlies van motorische neuronen in de hersenen en het ruggenmerg die verantwoordelijk zijn voor de controle van vrijwillige spierbewegingen. Mensen met ALS krijgen te maken met spierzwakte en atrofie, waardoor zij hun onafhankelijkheid verliezen naarmate zij gestaag het vermogen verliezen om te bewegen, te spreken, te eten, en uiteindelijk te ademen.

De gemiddelde levensverwachting van mensen met ALS is drie tot vijf jaar vanaf het begin van de symptomen. Er zijn verschillende genen betrokken bij ALS. Aan de hand van genetische tests kan worden vastgesteld of de ALS van een persoon verband houdt met een genetische mutatie, zelfs bij personen zonder familiegeschiedenis van de ziekte.

Momenteel zijn er geen genetisch gerichte behandelingsmogelijkheden voor ALS. Mutaties in het SOD1-gen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 2% van de naar schatting 168.000 mensen die wereldwijd ALS hebben (SOD1-ALS). De levensverwachting bij SOD1-ALS varieert sterk; sommige patiënten overleven minder dan een jaar. Biogen zet zich al meer dan een decennium in voor de vooruitgang van het ALS-onderzoek om een dieper inzicht te krijgen in alle vormen van de ziekte.

Het bedrijf is in onderzoek blijven investeren en pionierswerk blijven verrichten, ondanks de moeilijke beslissing om een vergevorderd ALS-middel in 2013 stop te zetten. Biogen heeft belangrijke lessen toegepast op zijn portefeuille van activa voor genetische en andere vormen van ALS, met als doel de kans te vergroten dat een potentiële therapie bij de patiënten in nood terechtkomt. Deze toegepaste lessen omvatten het evalueren van genetisch gevalideerde doelwitten in welomschreven patiëntenpopulaties, het nastreven van de meest geschikte modaliteit voor elk doelwit en het gebruik van gevoelige klinische eindpunten.

Momenteel beschikt het bedrijf over een pijplijn van onderzoeksgeneesmiddelen die voor ALS worden geëvalueerd, waaronder tofersen en BIIB105.