Arvinas, Inc. heeft de eerste resultaten aangekondigd van het fase 2-cohortuitbreidingsgedeelte (VERITAC) van een fase 1/2-studie met ARV-471, een nieuwe PROTAC®-oestrogeenreceptor (ER)-eiwitafbreker. ARV-471 wordt samen met Pfizer Inc. ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ER positieve /humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) negatieve (ER+/HER2-) borstkanker. In de VERITAC-studie vertoont ARV-471 een gunstig verdraagbaarheidsprofiel en een klinisch voordeel van 38% (totaal n=71) (CBR: percentage bevestigde volledige respons, bevestigde gedeeltelijke respons of stabiele ziekte > 24 weken), het primaire eindpunt in de studie.

Deze resultaten zijn consistent met het fase 1-gedeelte van deze studie. Patiënten in VERITAC hadden een mediaan van vier lijnen van eerdere therapieën, in een populatie waarin 100% van de patiënten werd behandeld met eerdere cycline-afhankelijke kinase (CDK4/6)-remmers, 79% met eerdere fulvestrant en 73% met eerdere chemotherapie. Bij het afsluiten van de gegevens (6 juni 2022) toonde ARV-471 toegediend bij 200 mg (n=35) en 500 mg (n=36): Antitumoractiviteit bij 100% met CDK4/6-remmer behandelde patiënten, zoals gemeten door een CBR van 38% (totaal n=71) bij alle patiënten en 51,2% bij patiënten met mutante ESR1-tumoren (n=41).

Voorlopige mediane progressievrije overleving (mPFS) van 3,7 maanden, een belangrijk secundair eindpunt, bij alle evalueerbare patiënten en 5,7 maanden bij patiënten met gemuteerde ESR1-tumoren (n=41). Een gunstig tolerantieprofiel, waarbij de meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE's) werden gerapporteerd als graad 1 of 2. ARV-471 Klinische Update: Opzet studie: VERITAC is het fase 2-cohort uitbreidingsgedeelte van een fase 1/2 eenarmig onderzoek naar ARV-471 alleen en in combinatie met palbociclib bij patiënten met ER+/HER2- lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker (mBC) (NCT04072952). In VERITAC werden patiënten behandeld met 200 mg of 500 mg ARV-471 met als primair eindpunt CBR (CR, PR of SD > 24 weken).

Secundaire eindpunten zijn ORR, DOR, PFS en OS, alsmede veiligheid (AE's) en farmacokinetiek. Inschrijving: Vanaf de data cut-off datum van 6 juni 2022 werden 71 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ER+/HER2- borstkanker in het VERITAC uitbreidingscohort eenmaal daags behandeld met orale doses ARV-471 van 200 mg (n=35) of 500 mg (n=36). 100% van de patiënten werd eerder behandeld met CDK 4/6-remmers.

79% van de patiënten werd eerder behandeld met fulvestrant. 73% van de patiënten werd eerder behandeld met chemotherapie. 45% kreeg chemotherapie in de metastatische setting.

Gegevens over werkzaamheid: Klinisch voordeel (het primaire eindpunt, gedefinieerd als een bevestigde complete respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte = 24 weken) bij alle patiënten (n=71) en bij patiënten met tumoren met ESR1-mutaties (n=41): Alle patiënten (200 mg en 500 mg, n=71): 38%; Patiënten met tumoren met ESR1-mutaties (n=41): 51,2%; Patiënten met ESR1 wild-type tumoren (n=25): 20%. Alle patiënten op 200 mg (n=35): 37,1%; Patiënten met tumoren met ESR1-mutaties (n=19): 47%. Alle patiënten bij 500 mg (n=36): 39%; Patiënten met tumoren met ESR1-mutaties (n=22): 55%.

Progressievrije overleving: Alle patiënten die 200 mg of 500 mg qd ARV-471 kregen (n=71): mediaan 3,7 maanden; Patiënten met gemuteerde ESR1-tumoren (n=41): mediaan 5,7 maanden. Patiënten die 200 mg qd ARV-471 kregen (n=35): mediaan 3,5 maanden; Patiënten met gemuteerde ESR1-tumoren (n=19): mediaan 5,5 maanden. Ten tijde van de afsluiting van de gegevens waren de gegevens voor het 500 mg-cohort onvolgroeid en daarom niet opgenomen in een afzonderlijke analyse.

Veiligheidsgegevens: ARV-471 werd op beide dosisniveaus goed verdragen. TRAE's waren voornamelijk graad 1 en 2, met 5 patiënten die graad 3/4 TRAE's ondervonden: 200 mg cohort: graad 1 (n=13): 37%; graad 2 (n=13): 37%; graad 3 of 4 (n=2): 6%; Graad 3/4 TRAEs in het 200 mg cohort waren graad 3 QT verlengd (n=1) en graad 3 trombocytopenie en graad 4 hyperbilirubinemie (n=1). 500 mg cohort: Graad 1 (n=11): 31%; graad 2 (n=9): 25%; graad 3 of 4 (n=3): 8%; graad 3/4 TRAEs in het 500 mg cohort waren graad 3 vermoeidheid (n=1), graad 3 verminderde eetlust (n=1), en graad 3 neutropenie (n=1).

Er was 1 stopzetting als gevolg van een treatment-emergent adverse event (TEAE) en geen dosisverminderingen in het 200 mg cohort. Er waren 2 stopzettingen en 3 dosisverminderingen in het 500 mg cohort. Verwachte mijlpalen 2022/2023: Start van een Fase 3-studie (First Subject First Visit) met ARV-471 als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met ER+/HER2-gemetastaseerde borstkanker (4Q 2022).

Start van een Fase 3-studie (First Subject First Visit) met ARV-471 in combinatie met palbociclib als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met ER+/HER2-gemetastaseerde borstkanker (1Q 2023). Starten van de eerste twee cohorten (First Subject First Visit) en starten van aanvullende armen met andere gerichte therapieën in de lopende Fase 1b combinatiestudie (TACTIVE-U) (2023). Gegevens presenteren van de Fase 1b combinatiestudie met palbociclib (deel C van de Fase 1/2 studie) op een medische conferentie (1H 2023).