Alnylam Pharmaceuticals, Inc. heeft nieuwe resultaten aangekondigd van een tussentijdse analyse van verkennende gegevens van de open-label extensie (OLE) periode van de APOLLO-B Fase 3 studie van patisiran, een onderzoekend RNAi therapeuticum in ontwikkeling voor de behandeling van transthyretine-gemedieerde (ATTR) amyloïdose met cardiomyopathie. De resultaten werden gepresenteerd op het jaarlijkse congres van de Heart Failure Association van de European Society of Cardiology (Heart Failure 2023; 20-23 mei). Het bedrijf heeft eerder aangekondigd dat APOLLO-B zijn primaire eindpunt heeft bereikt en aan zijn eerste secundaire eindpunt heeft voldaan tijdens de dubbelblinde (DB) periode van 12 maanden en dat het de gegevens over 18 maanden heeft ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als een amendement op de supplemental New Drug Application (sNDA) voor patisiran voor de behandeling van de cardiomyopathie van ATTR amyloïdose.

De bevindingen over 18 maanden geven aan dat de gunstige effecten op functionele capaciteit en gezondheidsstatus en levenskwaliteit, zoals gemeten door respectievelijk de 6-Minute Walk Test (6-MWT) en de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS), die werden waargenomen tijdens de DB-periode, werden behouden bij voortzetting van de patisiran-behandeling tijdens de OLE-periode. Patiënten die gedurende 18 maanden met patisiran werden behandeld, bleken ook een relatieve stabiliteit van de NT-proBNP- en Troponine I-niveaus te hebben behouden, maatstaven voor respectievelijk cardiale stress en schade. Patiënten die overstapten van placebo in de DB-periode naar patisiran tijdens de OLE-periode lijken een vertraging van de ziekteprogressie of relatieve stabilisatie voor dezelfde eindpunten op maand 18 te vertonen.

Hoewel het APOLLO-B-onderzoek niet was ontworpen om voordelen aan te tonen in cardiale resultaten tussen patisiran en placebo, werden aanwijzingen voor gunstige, maar niet-statistisch significante, trends waargenomen voor samengestelde all-cause dood en ziekenhuisopname, en mortaliteitsanalyses over de DB- en OLE-periode. APOLLO-B 18-maanden studie resultaten APOLLO-B is een fase 3, gerandomiseerde, DB, placebo-gecontroleerde wereldwijde multicenter studie ter evaluatie van de effecten van patisiran op de functionele capaciteit en de kwaliteit van leven bij patiënten met ATTR amyloïdose met cardiomyopathie. Aan het onderzoek namen 360 volwassen patiënten met ATTR amyloïdose (erfelijk of wild-type) met cardiomyopathie deel.

De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd om 0,3 mg/kg patisiran of placebo intraveneus toegediend te krijgen om de drie weken gedurende een DB-behandelingsperiode van 12 maanden. Na 12 maanden kwamen alle patiënten in aanmerking om deel te nemen aan de OLE-periode van het onderzoek om patisiran te ontvangen. Een analyse uitgevoerd op maand 18 gaf aan: Gunstige effecten op functionele capaciteit (6-MWT) en gezondheidsstatus en kwaliteit van leven (KCCQ-O werden volgehouden bij patiënten die patisiran kregen gedurende 18 maanden.

Bij patiënten die tijdens de DB-periode placebo kregen, ging de start van patisiran in de OLE-periode gepaard met een tragere verslechtering (6-MWT) of relatieve stabiliteit (KCCQ-OS) op maand 18 in vergelijking met de DB-periode. Voor 6-MWT was de gemiddelde verandering van basislijn tot maand 18 -9,2 meter bij patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar patisiran, in overeenstemming met de beoordeling van maand 12. Voor patiënten die aanvankelijk werden gerandomiseerd naar placebo, was de gemiddelde verandering van uitgangswaarde tot maand 12 -25,4 meter en tot maand 18 -31,1 meter.

Voor KCCQ-OS was de gemiddelde verandering van uitgangswaarde tot maand 18 +0,2 punten bij patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar patisiran, en -4,0 punten bij patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar placebo. Voortzetting van de behandeling met patisiran gedurende 18 maanden ging ook gepaard met relatieve stabiliteit van biomarkermetingen van cardiale stress (NT-proBNP) en hartschade (Troponine I). Patiënten die placebo kregen in de DB-periode vertoonden gestaag stijgende cardiale biomarkerniveaus tot maand 12, die vervolgens leken te vertragen of te stabiliseren na aanvang van patisiran in de OLE-periode.

De geometrisch gemiddelde vouwverandering van NT-proBNP ten opzichte van de uitgangswaarde op maand 18 was 1,17 voor patiënten die patisiran bleven gebruiken, en 1,53 voor placebo-crossover patiënten. De geometrisch gemiddelde vouwverandering van Troponine I ten opzichte van de uitgangswaarde op maand 18 was 1,09 voor patiënten die patisiran bleven gebruiken en 1,21 voor placebo-crossoverpatiënten. Bovendien, hoewel de APOLLO-B studie niet was ontworpen om een verschil in behandeling aan te tonen bij overlijden en ziekenhuisopnames tussen patisiran en placebo in de DB- of OLE-periode, en er geen statistisch significante verschillen werden bereikt, werden aanwijzingen voor gunstige trends waargenomen voor deze samengestelde eindpunten.

De analyses van uitkomsten omvatten alle beschikbare gegevens van de DB- en OLE-periode ten tijde van de maand 18 data-cut. De puntschatting van de hazard ratio (HR) voor de samenstelling van sterfte door alle oorzaken en de frequentie van ziekenhuisopname door alle oorzaken en dringende bezoeken aan hartfalen was 0,801 (95% CI, 0,573--1,118). De HR voor sterfte door alle oorzaken was 0,554 (95% CI, 0,281--1,094).

Patisiran toonde een bemoedigend veiligheidsprofiel gedurende 18 maanden behandeling, in overeenstemming met de onderliggende ziekte en het bekende veiligheidsprofiel van patisiran, zonder nieuwe veiligheidsproblemen. De meeste bijwerkingen waren licht of matig ernstig. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerking waren infusiegerelateerde reacties (14,1 procent).

Zoals eerder aangekondigd, heeft de Amerikaanse FDA een actiedatum van 8 oktober 2023 vastgesteld onder de Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) en opgemerkt dat zij van plan zijn een vergadering van het Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee bijeen te roepen om de aanvraag te bespreken. Patisiran is de gevestigde naam voor ONPATTRO(R), dat door de Amerikaanse FDA is goedgekeurd voor de behandeling van de polyneuropathie van erfelijke ATTR amyloïdose bij volwassenen.