Akeso, Inc. heeft aangekondigd dat het klinische fase III-onderzoek HARMONi-2 of AK112-303 het primaire eindpunt van progressievrije overleving (PFS) heeft gehaald. HARMONi-2 evalueerde monotherapie ivonescimab tegen monotherapie pembrolizumab bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) waarvan de tumoren positieve PD-L1 expressie hebben (PD-L1 TPS > 1%). HARMONi-2 is een multi-center, dubbelblinde fase III-studie met één regio, gesponsord door Akeso, waarbij de gegevens door Akeso worden gegenereerd en geanalyseerd.

Bij een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse, uitgevoerd door een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole, toonde ivonescimab een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering in PFS aan door een geblindeerde onafhankelijke radiologiebeoordelingscommissie (BICR) in vergelijking met pembrolizumab. Het PFS-voordeel werd aangetoond in alle klinische subgroepen, waaronder patiënten met PD-L1 lage expressie (PD-L1 TPS 1-49%), PD-L1 hoge expressie (PD-L1 TPS >50%), squameuze en niet-squameuze histologieën, evenals andere patiënten met een hoog risico. Er zijn geen Fase III klinische onderzoeken in NSCLC bekend die een statistisch significante verbetering ten opzichte van pembrolizumab hebben aangetoond in een head-to-head setting.

De Fase III HARMONi-2 studie, samen met de goedkeuring van ivonescimab in China in combinatie met chemotherapie op basis van de resultaten van de HARMONi-A studie, levert duidelijk bewijs ter ondersteuning van het doelgericht ontworpen, gedifferentieerde werkingsmechanisme van ivonescimab, een PD-1 /VEGF bispecifiek antilichaam met coöperatieve bindingskenmerken, en de mogelijkheid om de bestaande zorgstandaarden voor vaste tumoren te verbeteren. Ivonescimab, bekend als AK112, is een nieuw, potentieel eerste in zijn klasse onderzoekend bispecifiek antilichaam dat de effecten van immuuntherapie via een blokkade van PD-1 combineert met de anti-angiogenese effecten geassocieerd met het blokkeren van VEGF in één enkel molecuul. Ivonescimab vertoont een unieke coöperatieve binding aan elk van de beoogde doelen met een hogere affiniteit in aanwezigheid van zowel PD-1 als VEGF.

Dit zou ivonescimab kunnen differentiëren omdat er mogelijk een hogere expressie (aanwezigheid) van zowel PD-1 als VEGF is in tumorweefsel en de tumormicro-omgeving (TME) in vergelijking met normaal weefsel in het lichaam. De tetravalente structuur van Ivonescimab (vier bindingsplaatsen) zorgt voor een hogere aviditeit (geaccumuleerde sterkte van meerdere bindingsinteracties) in de tumormicro-omgeving met een meer dan 18-voudig verhoogde bindingsaffiniteit voor PD-1 in de aanwezigheid van VEGF in vitro, en een meer dan 4-voudig verhoogde bindingsaffiniteit voor VEGF in de aanwezigheid van PD-1 in vitro. Deze tetravalente structuur, het opzettelijk nieuwe ontwerp van de molecule en het samenbrengen van deze twee doelen in één bispecifiek antilichaam met coöperatieve bindingskwaliteiten hebben het potentieel om ivonescimab te richten op tumorweefsel versus gezond weefsel.

De bedoeling van dit ontwerp, samen met een halfwaardetijd van 6 tot 7 dagen, is om de eerder vastgestelde werkzaamheidsdrempels te verbeteren, naast de bijwerkingen en veiligheidsprofielen die met deze doelwitten geassocieerd worden. Ivonescimab werd ontdekt door Akeso Inc. en is momenteel bezig met meerdere fase III klinische studies. Meer dan 1.600 patiënten zijn behandeld met ivonescimab in klinische studies wereldwijd.

Summit is begonnen met de klinische ontwikkeling van ivonescimab bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en begint in 2023 met de inschrijving voor twee Fase III klinische onderzoeken, HARMONi en HARMONi-3. Het veiligheidsprofiel van ivonescimab is beheersbaar en consistent met bekende risico's voor PD-1 en VEGF-remmende geneesmiddelen. In het eerste fase III-onderzoek dat op ASCO wordt gepresenteerd, "Ivonescimab gecombineerd met chemotherapie bij patiënten met EGFR-mutant niet-kwameus NSCLC die progressie vertoonden na behandeling met EGFR TKI (AK112-301): A randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial," 5,6% van de patiënten stopt met ivonescimab vanwege bijwerkingen. HARMONi is een Fase III klinisch onderzoek dat ivonescimab in combinatie met chemotherapie wil evalueren in vergelijking met een placebo plus chemotherapie bij patiënten met EGFR-gemuteerd, lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kwameus NSCLC die progressie hebben geboekt na behandeling met een EGFR TKI van de derde generatie (bijv. osimertinib).

HARMONi-3 is een Fase III klinische studie die is ontworpen om ivonescimab gecombineerd met chemotherapie te evalueren in vergelijking met pembrolizumab gecombineerd met chemotherapie bij patiënten met eerstelijns metastatisch squameus NSCLC. Ivonescimab is een onderzoekstherapie die door geen enkele regelgevende instantie is goedgekeurd in de licentiegebieden van Summit, waaronder de Verenigde Staten en Europa. Ivonescimab is in mei 2024 goedgekeurd voor een vergunning voor het in de handel brengen in China.

Er wordt aangenomen dat ongeveer 600.000 mensen in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Spanje, Frankrijk, Italië, Duitsland en Japan longkanker krijgen. NSCLC is de meest voorkomende vorm van longkanker en vertegenwoordigt ongeveer 80% tot 85% van alle gevallen. Onder patiënten met niet-squameus NSCLC heeft ongeveer 15% EGFR-gevoelige mutaties in de Verenigde Staten en Europa.

Patiënten met squameuze histologie vertegenwoordigen ongeveer 25% tot 30% van de NSCLC-patiënten.