Aileron Therapeutics heeft zijn strategie uiteengezet om de Fase 1b chemoprotectiestudie van het bedrijf met ALRN-6924 bij patiënten met p53-gemuteerde borstkanker te versterken. De Fase 1b, open-label, single-armi, multicenter studie is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en het chemoprotectieve effect van ALRN-6924 te evalueren bij maximaal 24 patiënten met p53-gemuteerde borstkanker die een neoadjuvante of adjuvante behandeling ondergaan met docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide, ook bekend als TAC. De primaire eindpunten zijn de duur en de incidentie van ernstige neutropenie (graad 4) in cyclus 1. Secundaire eindpunten zijn het chemoprotectieve effect van ALRN-6924 op chemotherapie-geïnduceerde alopecia, en andere hematologische en niet-hematologische toxiciteiten.

TAC zal om de 3 weken gedurende 4 tot 6 cycli worden toegediend, naar goeddunken van de onderzoekers. ALRN-6924 zal worden toegediend in een dosis van 1,2 mg/kg op 3 opeenvolgende dagen in elke behandelingscyclus, Dagen 0, 1 en 2, terwijl de chemotherapie zal worden toegediend op Dag 1. Het Gabrail Cancer Center maakt deel uit van het Sargon Research-netwerk, dat bestaat uit oncologiepraktijken in de hele VS, en dat tot doel heeft kritisch oncologisch onderzoek in de oncologische setting van de gemeenschap te stimuleren. Vijf van de sites van het Sargon Research netwerk, naast het Gabrail Cancer Center, zullen deelnemen aan de Aileron borstkankerproef.

Verhoging van de dosis ALRN-6924 van de vorige dosisniveaus 0,3 mg/kg en 0,6 mg/kg tot 1,2 mg/kg met het doel de duur van de celcyclusarrestatie te verlengen. In recent gegenereerde gegevens van Aileron's Fase 1 farmacologiestudie van ALRN-6924 in gezonde menselijke vrijwilligers, leverden hogere ALRN-6924 dosisniveaus langer aanhoudende farmacodynamische (PD) effecten op. Meer bepaald toonden de PD-gegevens aan dat serumniveaus van MIC-1 gecorreleerd waren met beenmerg p21, dat een marker is voor celcyclusstilstand.

Op grond van deze bevindingen is Aileron van mening dat langdurige verhoging van de serumniveaus van MIC-1 bij hogere ALRN-6924-doseringen tot een duurzamere celcyclusstilstand kan leiden. Verandering van een exploratief primair samengesteld eindpunt over de cycli heen naar een vastgesteld primair eindpunt in cyclus 1. In een recente tussentijdse analyse van Aileron's NSCLC-studie voltooiden met ALRN-6924 behandelde patiënten meer cycli chemotherapie dan met placebo behandelde patiënten. 45% (5/11) van de patiënten met ALRN-6924 voltooiden 6 geplande cycli chemotherapie tegenover slechts 11% (1/9) van de patiënten met placebo.

Bij elke cyclus chemotherapie lopen de patiënten het risico toxiciteiten te krijgen. Het hogere aantal cycli in de ALRN-6924-arm bracht een onevenwichtigheid teweeg tussen de ALRN-6924- en de placebo-arm, die resulteerde in een vertekening ten nadele van ALRN-6924 op het samengestelde primaire eindpunt in de NSCLC-trial, die de toxiciteiten in maximaal 6 cycli evalueerde. Door het primaire eindpunt te beperken tot een evaluatie van ernstige neutropenie uitsluitend in cyclus 1, wordt een verwarrende factor geëlimineerd die het gevolg kan zijn van de evaluatie van toxiciteiten in meerdere behandelingscycli.

Gebruik een chemotherapieregime dat de evaluatie van bescherming tegen ernstige hematologische toxiciteiten in cyclus 1 mogelijk maakt. Eerdere gegevens hebben aangetoond dat, ondanks profylactische toediening van G-CSF-producten (filgrastim of pegfilgrastim), tot 75% van de borstkankerpatiënten die TAC krijgen nog steeds ernstige neutropenie (graad 4) in cyclus 1 ondervinden.iii Patiënten in het ALRN-6924 borstkankeronderzoek zullen geen profylactische G-CSF-producten in cyclus 1 toegediend krijgen, wat naar verwachting de waarschijnlijkheid zou verhogen dat deze patiënten ernstige neutropenie in cyclus 1 zouden ondervinden als zij geen ALRN-6924 zouden krijgen. Naast een hoog percentage ernstige neutropenie wordt TAC-chemotherapie, met name docetaxel, ook in verband gebracht met een hoog percentage alopecia – ongeveer 90% van de patiënten die met deze chemotherapie behandeld worden, krijgt te maken met haaruitval. (Het precieze percentage chemotherapie-geïnduceerde alopecia specifiek voor cyclus 1 is onbekend.) In het borstkankeronderzoek zal dus ook kunnen worden nagegaan of ALRN-6924 in staat is chemotherapie-geïnduceerde alopecia te voorkomen, ongeacht de behandelingscyclus.

De proefopzet in overeenstemming brengen met klinische en reglementaire precedenten. Het gebruik van TAC en een primair eindpunt van de duur van ernstige neutropenie in cyclus 1 zijn gebruikt in cruciale proeven ter ondersteuning van de goedkeuring van meerdere geneesmiddelen voor ondersteunende zorg die bedoeld zijn om neutropenie te voorkomen; al deze proeven werden uitgevoerd bij borstkanker. Elk van deze geneesmiddelen werd goedgekeurd voor alle vormen van kanker buiten de myeloïde maligniteiten op grond van deze pivotale trials bij borstkanker.

Uitbreiding van de toelatingscriteria tot patiënten met p53-gemuteerde borstkanker die adjuvante of neoadjuvante chemotherapie krijgen. De uitgebreide toelatingscriteria zijn bedoeld om een groter aantal patiënten met p53 gemuteerde borstkanker in aanmerking te laten komen voor opname in de proef. Verscheidene van de klinische en regelgevende precedenten omvatten ook zowel neoadjuvante als adjuvante behandelingssettings.

Uitbreiding van het aantal sites. Aileron is van plan het aantal locaties in de proef uit te breiden, onder meer door locaties in andere landen te openen. De beoogde sites zullen die zijn waar borstkankerpatiënten zijn opgenomen in eerder uitgevoerde studies waarin TAC werd geëvalueerd.