Aileron Therapeutics heeft tussentijdse gegevens aangekondigd van zijn Fase 1b chemoprotectiestudie van patiënten met gevorderd p53 gemuteerd NSCLC die een behandeling ondergaan met eerstelijns carboplatine plus pemetrexed met of zonder immuuncheckpointremmers. Aileron is van plan de verdere inschrijvingen in de NSCLC-studie stop te zetten en de belangrijkste lessen uit de tussentijdse analyse toe te passen om de Fase 1b borstkankerstudie te versterken in overeenstemming met klinische en regelgevende precedenten. De tussentijdse analyse bestond uit de eerste 20 patiënten die gerandomiseerd waren naar ALRN-6924 0,3 mg/kg plus carboplatine/pemetrexed (n=11) of placebo plus carboplatine/pemetrexed (n=9).De met ALRN-6924 behandelde patiënten konden langer met chemotherapie behandeld blijven, en voltooiden 93% van de eerste 4 toegediende cycli carboplatine/pemetrexed, tegenover 78% bij placebo. Deze onevenwichtigheid van voltooide cycli tussen de behandelingsarmen kan een vertekening ten nadele van ALRN-6924 op het samengestelde primaire eindpunt hebben veroorzaakt.

De onevenwichtigheid neemt nog toe wanneer gekeken wordt naar het percentage patiënten dat 6 cycli behandeling voltooit (79% bij ALRN-6924 tegenover 57% bij placebo). Dit komt tot uiting in de progressievrije overleving, die 4,6 maanden bedroeg in de ALRN-6924 arm tegenover 3,2 maanden in de placebo-arm. Het samengestelde primaire eindpunt bestond uit het aandeel behandelingscycli zonder graad =3 neutropenie, graad =3 trombocytopenie, graad =3 anemie, bloedtransfusies, en het gebruik van groeifactoren, alsook dosisverminderingen of dosisvertragingen binnen de eerste 4 behandelingscycli.

Met ALRN-6924 behandelde patiënten vertoonden 56% van de cycli vrij van deze hematologische toxiciteiten van graad =3 en verwante voorvallen, vergeleken met 50% bij placebo. Terwijl de 0,3 mg/kg dosis van ALRN-6924 eerder bescherming heeft aangetoond tegen topotecan-geïnduceerde hematologische toxiciteiten in Aileron's kleincellige longkankerproef, gelooft Aileron dat een hogere dosis een duurzamere celcyclus-arrestatie zou kunnen geven en dus meer chemoprotectie tegen bepaalde chemotherapieën, waaronder carboplatine/pemetrexed. Dit wordt ondersteund door de onlangs verkregen gegevens van de studie van het bedrijf met gezonde vrijwilligers.

In die studie werden de serum MIC-1 niveaus gemeten als indicator van de duur van het effect van ALRN-6924, met inbegrip van de duur van de celcyclusstilstand. Toenemende dosisniveaus van ALRN-6924 ontlokten een duurzamere p53-activering, die correleert met celcyclusarrestatie in het beenmerg. Celcyclusarrestatie is een basis voor de bescherming van cellen tegen chemotherapie.

De lering uit de tussentijdse analyse van NSCLC creëert voor Aileron een gelegenheid om verschillende stappen te nemen om de fase 1b borstkankerproef te versterken, waaronder herziening van het primaire eindpunt naar duur van ernstige neutropenie in cyclus 1 en wijziging van het chemotherapieregime naar een gelijktijdige toediening van doxorubicine plus cyclofosfamide en docetaxel, aangeduid als TAC. Bovendien is het bedrijf van plan de doseringsstrategie voor de proef te wijzigen en zal het geen extra patiënten meer inschrijven in de lopende dosiscohorten van 0,3 mg/kg en 0,6 mg/kg. Van de 83 toegediende cycli carboplatine/pemetrexed werden graad =3 hematologische toxiciteiten waargenomen in 25 cycli (30%): 18 cycli met 28 gevallen van hematologische toxiciteit bij ALRN-6924, en 7 cycli met 10 gevallen van hematologische toxiciteit bij placebo.

Eén patiënt die ALRN-6924 kreeg, was verantwoordelijk voor 15 van de in totaal 28 graad =3 hematologische gevallen die in die arm werden waargenomen, of 53%. Graad 4-gebeurtenissen kwamen niet vaak voor, bij 1 patiënt met ALRN-6924 en 2 patiënten met placebo. 5 van de 11 met ALRN-6924 behandelde patiënten voltooiden 6 geplande cycli (45%) tegenover 1 van de 9 placebo-patiënten (11%).

Frequentie van patiënten met graad =3 hematologische voorvallen.